Лекарства, Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

ТАРКА: инструкция по применению и отзывы

Инструкция обновлена 23.05.2024
Информация о рецептурных препаратах предназначена только для специалистов. Пациенты не должны использовать инструкцию в качестве плана самолечения. Перед применением проконсультируйтесь с врачом.

Действующие вещества

- трандолаприл (trandolapril)
- верапамила гидрохлорид (verapamil)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, овальные, с гравировкой "Δ244" на одной стороне; вид на поперечном разрезе: от белого с желтоватым или сероватым оттенком до коричневатого цвета ядро верапамила, белый слой трандолаприла.

1 таб.
верапамила гидрохлорид 240 мг
трандолаприл 4 мг

Вспомогательные вещества: слой верапамила гидрохлорида: целлюлоза микрокристаллическая - 78.8 мг, натрия алгинат - 320 мг, повидон K30 - 48 мг, магния стеарат - 3.2 мг, вода - 30 мг; слой трандолаприла: крахмал кукурузный - 74.3 мг, лактозы моногидрат - 110.37 мг, повидон K25 - 5.33 мг, гипромеллоза 6 мПас (тип 2910) - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 2 мг.

Состав пленочной оболочки (Опадрай светло-коричневый): гипромеллоза 6 мПа×с (тип 2910) - 58.044%, гипромеллоза 15 мПа×с (тип 2910) - 5.76%, гипролоза 7 мПа×с - 5.76%, макрогол 400 - 9%, макрогол 6000 - 1.61%, тальк - 4.1%, кремния диоксид коллоидный - 0.15%, докузат натрия - 0.15%, титана диоксид (E171) - 10.285%, краситель железа оксид красный (Е172) - 4.799%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.326%, краситель железа оксид черный (Е172) - 0.016%.

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированное лекарственное средство.

Трандолаприл - ингибитор АПФ. Подавляет активность РААС в крови. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее, может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим свойством, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.

У больных с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении "лежа" и "стоя" без компенсаторного увеличения ЧСС. ОПСС снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождалось быстрым увеличением АД.

Антигипертензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 ч после приема внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется. Трандолаприл не ухудшает циркадный профиль АД.

Верапамил - блокатор кальциевых каналов, производное производное дифенилалкиламина. Ингибирует ток ионов кальция через медленные кальциевые канала мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение АД, как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.

Фармакокинетика

Трандолаприл

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается. Абсолютная биодоступность около 10%. Тmax в плазме крови около 1 ч. Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет около 80% и не зависит от концентрации. Vd трандолаприла около 18 л. T1/2 <1 ч. При многократном применении Css достигается примерно через 4 дня, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возраста с артериальной гипертензией.

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. Тmax трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 ч. Cmax и AUC не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла около 13%. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65% (при концентрации 1000 нг/мл) до 94% (при концентрации 0.1 нг/мл). В равновесном состоянии концентрация эффективного T1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 ч и 23 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. 9-14% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% препарата выводилось почками и 66% через кишечник. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (менее 0.5 %). Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0.15 до 4 л/ч в зависимости от дозы.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов на гемодиализе и с КК <30 мл/мин плазменная концентрация трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85%. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата повышается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться применение трандолаприла в меньших дозах.

Верапамил

Около 90% принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата. Тmax составляет 4-15 ч. Cmax норверапамила в плазме достигается примерно через 5-15 ч после приема. Css при многократном применении 1 раз/сут достигается через 3-4 дня. Связь с белками плазмы крови составляет около 90%. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого препарата. Css норверапамила и верапамила сходные. T1/2 при повторном применении равен в среднем 8 ч. 3-4% дозы выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками (70%) и через кишечник (16%). Биодоступность и T1/2 верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Показания

Эссенциальная артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания

Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный и идиопатический ангионевротический отек; кардиогенный шок; AV-блокада II или III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма); СССУ (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма); сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35% и/или давления заклинивания легочной артерии более 20 мм рт.ст.; фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (в т.ч. у пациентов с синдромом WPW, Лауна-Ганонга-Левина - данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила); аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка; одновременное применение с бета-адреноблокаторами (в/в) (за исключением пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), включая проведение гемодиализа; цирроз печени с асцитом; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2); беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременное применение с ивабрадином; повышенная чувствительность к трандолаприлу, верапамилу или к любому другому ингибитору АПФ.

С осторожностью

Гиперкалиемия; при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), особенно на фоне лечения кортикостероидами и антиметаболитами (риск развития агранулоцитоза и нейтропении); угнетение костномозгового кроветворения; острый инфаркт миокарда; AV блокада I степени; брадикардия; асистолия; симптоматическая артериальная гипотензия; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки (например, после трансплантации почки); применение у представителей негроидной расы; нарушения функции печени; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна); у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых) (риск развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях - жизнеугрожающих); хирургическое вмешательство (общая анестезия) (риск развития чрезмерного снижения АД); гемодиализ с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (риск развития анафилактоидных реакций); сердечная недостаточность с фракцией выброса более 35%; одновременное применение с дигоксином.

Дозировка

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 1 раз/сут.

При длительном лечении максимальная суточная доза комбинации из расчета на верапамил не должна превышать 480 мг.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - AV-блокада I степени, полная AV-блокада, стенокардия покоя, брадикардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипотензия, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица, остановка синусового узла, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, нарушение равновесия, парестезии, сонливость, обморок.

Нарушения психики: тревога, бессонница.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, "пелена" перед глазами; лабиринтное головокружение.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, гиперплазия десен, боль в животе, дискомфорт в животе, рвота, панкреатит.

Инфекционные заболевания: бронхит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: поллакиурия, полиурия.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея.

Аллергические реакции: крапивница, гиперчувствительность.

Общие реакции: боль в груди, отеки, слабость, астения, лихорадка.

Результаты лабораторных исследований: повышение активности ЛДГ, активности ЩФ, концентрации креатинина, концентрации мочевины, активности АЛТ, АСТ в крови.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18.

Верапамил является ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, при этом наблюдалось повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.

При одновременном применении верапамила с другими лекарственными препаратами возможны следующие эффекты.

Празозин - увеличение Cmax празозина (примерно 40%), не влияет на T1/2 празозина. Дополнительное антигипертензивное действие.

Теразозин - увеличение AUC теразозина (примерно 24%) и Cmax (примерно 25%).

Флекаинид - минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (<10%); не влияет на плазменный клиренс верапамила.

Хинидин - снижение перорального клиренса хинидина (примерно 35%). Усиление антигипертензивного действия. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Теофиллин - уменьшение перорального и системного клиренса (примерно 20%). У курящих - снижение примерно на 11%.

Карбамазепин - увеличение AUC карбамазепина (примерно 46%) у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может вызвать развитие побочных эффектов карбамазепина таких как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин - уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин - увеличение AUC имипрамина (примерно 15%), не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.

Глибурид - увеличивается Cmax глибурида (примерно 28%), AUC (примерно 26%).

Колхицин - увеличение AUC колхицина (примерно в 2 раза) и Сmax (примерно в 1.3 раза).

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин - возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.

Рифампицин - уменьшение AUC (примерно 97%), Cmax (примерно 94%), биодоступности (примерно 92%) верапамила. Антигипертензивное действие может уменьшаться.

Доксорубицин - увеличение AUC (89%) и Cmax (61%) доксорубицина при приеме верапамила внутрь у пациентов с мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила в/в у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на плазменный клиренс доксорубицина.

Фенобарбитал - увеличение перорального клиренса верапамила примерно в 5 раз.

Буспирон - увеличение AUC и Cmax буспирона в 3.4 раза.

Мидазолам - увеличение AUC (примерно в 3 раза) и Cmax (примерно в 2 раза) мидазолама.

Метопролол - увеличение AUC (примерно 32.5%) и Cmax (примерно 41%) метопролола у пациентов со стенокардией.

Пропранолол - увеличение AUC (примерно 65%) и Cmax (примерно 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.

Дигитоксин - уменьшение общего клиренса (примерно 27%) и внепочечного клиренса (примерно 29%) дигитоксина.

Дигоксин - у здоровых добровольцев увеличиваются Cmax (примерно на 45-53%), Css (примерно на 42%) и AUC (примерно на 52%) дигоксина. Требуется снижение дозы дигоксина.

Циметидин - увеличивается AUC R- и S-верапамила (примерно 25% и 40% соответственно) с уменьшением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин - увеличиваются AUC, Css, Cmax (примерно на 45%) циклоспорина.

Сиролимус, такролимус, эверолимус - возможно повышение концентрации иммунодепрессантов в плазме крови.

Аторвастатин - возможно повышение концентрации аторвастатина, повышение концентрации верапамила примерно на 42.8% в плазме крови.

Ловастатин - возможно повышение концентрации ловастатина в плазме.

Симвастатин - увеличение AUC (примерно в 2.6 раз) и Cmax (примерно в 4.6 раз) симвастатина.

Алмотриптан - увеличение AUC (примерно 20%) и Cmax (примерно 24%) алмотриптана.

Сульфинпиразон - увеличение перорального клиренса верапамила (примерно в 3 раза), снижение его биодоступности (примерно 60%). Антигипертензивное действие может уменьшаться.

Дабигатран - увеличение Сmax (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана. Может повышаться риск кровотечений.

Грейпфрутовый сок - увеличение AUC R- и S-верапамила (примерно 49% и 37% соответственно) и Cmax R- и S-верапамила (примерно 75% и 51% соответственно). T1/2 и почечный клиренс не изменялись.

Зверобой продырявленный - уменьшается AUC R- и S-верапамила (примерно 78% и 80% соответственно) с уменьшением Cmax.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил антиаритмических средств и бета-адреноблокаторов возможно усиление неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).

При одновременном применении антигипертензивных средств, диуретиков и вазодилататоров с комбинацией трандолаприл+верапамил усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил празозина, теразозина усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир), могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении дозы верапамила должны быть снижены.

При одновременном применении лития с комбинацией трандолаприл+верапамил повышается нейротоксичность лития.

У пациентов с ИБС при назначении верапамила после приема дантролена были отмечены случаи гиперкалиемии и подавления функции миокарда. Совместное применением препаратов противопоказано.

При одновременном применении сульфинпиразона с комбинацией трандолаприл+верапамил возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил эффект миорелаксантов может усилиться.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства с верапамилом может повыситься склонность к кровотечениям.

При одновременном применении с верапамилом уровень этанола в плазме крови повышается.

Диуретики или другие гипотензивные лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие трандолаприла.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у больных почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Одновременное применение трандолаприла (как и любых ингибиторов АПФ) с гипогликемическими средствами (инсулином или пероральными гипогликемическими средствами) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Трандолаприл может ухудшить выведения лития. Необходим контроль уровня лития в сыворотке крови.

НПВС могут уменьшить гипотензивное действие трандолаприла, поэтому при присоединении НПВС к терапии трандолаприлом или их отмене необходим контроль АД.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Антациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.

Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.

Особые указания

Поскольку трандолаприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, пациентам с нарушением функции печени препарат следует назначать с осторожностью и при тщательном наблюдении врача.

У больных с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла или повышения дозы препарата отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии более высокий при нарушении водно-электролитного баланса в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить ОЦК и/или содержание натрия.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и угнетение функции костного мозга. Эти явления чаще встречаются у больных с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении кортикостероидами и антиметаболитами.

Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, языка, глотки и/или гортани. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отека кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (сопровождающихся тошнотой или рвотой, или без этих симптомов) на фоне приема трандолаприла.

Следует применения данной комбинации у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например, с фракцией выброса желудочка менее 30%, повышением давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт.ст. или выраженными симптомами хронической сердечной недостаточности) и у больных с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокаторы.

У некоторых больных, получающих диуретики (особенно в первые дни лечения), после назначения трандолаприла или увеличения его дозы, наблюдается резкое снижение АД.

При обследовании больных артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек. У пациентов с КК менее 30 мл/мин требуется назначение меньших доз трандолаприла.

У больных с нарушением функция почек, хронической сердечной недостаточностью, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (например, после ее трансплантации) повышен риск ухудшения почечной функции. У некоторых больных артериальной гипертензией, без нарушения функции почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

При оперативных вмешательствах или проведении общей анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.

При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Данная комбинация может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим эффекты алкоголя могут быть усилены.

При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у больных, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения.

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение при тяжелом нарушении функции почек (КК<30 мл/мин.).

С осторожностью следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почек.

При нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста возможно более выраженное снижение АД.

Сертификаты

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.