Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Противоклимактерический препарат
Действующие вещества
- дидрогестерон (dydrogesterone)
- эстрадиол (estradiol)
- эстрадиол (estradiol)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "379" на одной стороне; вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.
| 1 таб. | |
| дидрогестерон | 2.5 мг |
| эстрадиола гемигидрат (в пересчете на эстрадиол) | 0.517 мг (0.5 мг) |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
пленочная оболочка:
пленочное покрытие YELLOW 1* (макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172)).
* может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Opadry
®
II желтый 85F32331.
28 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
28 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
28 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Препарат Фемостон
®
мини представляет собой комбинированный препарат для МГТ и содержит 2 действующих вещества: эстроген эстрадиол и прогестаген дидрогестерон.
Эстрадиол
Одно из действующих веществ препарата - синтетический 17β-эстрадиол, идентичен по химическому составу и биологическому действию эндогенному женскому половому гормону человека эстрадиолу. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме женщины в постменопаузе и купирует симптомы менопаузы в течение первых недель терапии.
Дидрогестерон
Прогестаген дидрогестерон - эффективен при приеме внутрь и обладает схожей с парентерально вводимым прогестероном активностью. При проведении МГТ применение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым риск развития гиперплазии эндометрия на фоне приема эстрогена у женщин с сохраненной маткой.
Информация, полученная в ходе клинических исследований
Влияние на выраженность симптомов менопаузы
При назначении препарата Фемостон
®
мини ослабление симптомов менопаузы достигалось в течение первых недель лечения: снижение частоты "приливов" средней тяжести и тяжелой степени было статистически достоверным по сравнению с плацебо, начиная с 4-й недели терапии. Количество умеренных и выраженных "приливов" далее снижалось до прекращения терапии на 13-й неделе.
Влияние на выраженность симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характер кровотечений
В ходе клинических исследований было показано, что препарат Фемостон
®
мини обеспечивает ослабление симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. В двух исследованиях аменорея (отсутствие кровотечения и кровянистых выделений) наблюдалась у 91% и 88% женщин соответственно в течение 10-12 месяцев с начала лечения. Нерегулярные кровотечения или кровянистые выделения появились у 10% и 21% женщин соответственно в течение первых 3 месяцев лечения и у 9% и 12% - в течение 10-12 месяцев с начала лечения.
Фармакокинетика
Эстрадиол
Всасывание
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из ЖКТ.
В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры стабильного состояния эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (E1S) для для дозы эстрадиола 0.5 мг.
| Эстрадиол 0.5 мг | |||
| Е2 | Е1 | E1S | |
| Cmax (нг/мл) | 34.8 (30.4) | 182 (110) | 6.98 (3.32) |
| Cav (нг/мл) | 21.5 (16.0) | - | - |
| AUC0-t (нг×ч/мл) | 516 (383) | 2959 (2135) | 82.0 (42.6) |
Распределение
Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52% - с альбумином и около 46-69% - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты - эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться внутрипеченочному метаболизму.
Выведение
Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Т
1/2
составляет 10-16 ч.
Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.
Время достижения равновесной концентрации
При ежедневном приеме таблеток препарата в дозировке 0.5 + 2.5 мг внутрь C
ss
эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8-11 дням.
Дидрогестерон
Всасывание
После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. Значение T
max
для дидрогестерона от 0.5 до 1.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг в/в) составляет 28%.
В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры дидрогестерона (Д) и 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) для дидрогестерона в дозе 2.5 мг.
| Дидрогестерон 2.5 мг | ||
| Д | ДГД | |
| Cmax (нг/мл) | 0.759 (0.313) | 18.9 (7.22) |
| Cmin (нг/мл) | 0.0309 (0.0209) | - |
| Cav (нг/мл) | 0.117 (0.0455) | - |
| AUC0-t (нг×ч/мл) | 2.81 (1.09) | 90.4 (44.1) |
После однократного приема пища задерживает C
max
дидрогестерона в плазме примерно на 1 ч, что приводит к снижению C
max
дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.
Распределение
После перорального приема дидрогестерона видимый V
d
является значительным и составляет около 22000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более, чем на 90%.
Метаболизм
После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Концентрация основного метаболита 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC и C
max
ДГД и дидрогестерона составляют примерно 25 и 20, соответственно. Средний Т
1/2
дидрогестерона и ДГД составляет около 15 ч. Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Выведение
После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Видимый общий клиренс дидрогестерона из плазмы в организме является высоким и составляет примерно 20 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 ч. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.
Время достижения равновесной концентрации
Фармакокинетика носит линейный характер, как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2.5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы.
C
ss
обычно достигалась через 3 дня лечения.
Показания
- менопаузальная гормональная терапия (МГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
- беременность и период грудного вскармливания ("Беременность и лактация");
- диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, или в анамнезе;
- диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
- диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
- кровотечения из влагалища неясной этиологии;
- нелеченная гиперплазия эндометрия;
- тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии; инфаркт миокарда, стенокардия);
- выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S (см. раздел "Особые указания");
- острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика");
- порфирия;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Прием препарата Фемостон
®
мини следует немедленно прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
- желтухи и/или нарушений функции печени;
- неконтролируемой артериальной гипертензии;
- впервые появившейся на фоне применения препаратов для МГТ мигренеподобной головной боли;
- беременности.
С осторожностью
Применение препаратов для МГТ, в т.ч. препарата Фемостон
®
мини, требует медицинского наблюдения при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:
- лейомиома матки, эндометриоз;
- факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ);
- наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с РМЖ);
- артериальная гипертензия;
- доброкачественные опухоли печени;
- сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
- холелитиаз;
- мигрень или сильная головная боль;
- системная красная волчанка;
- гиперплазия эндометрия в анамнезе;
- эпилепсия;
- бронхиальная астма;
- отосклероз.
Следует принимать во внимание, что данные заболевания/состояния и факторы риска могут рецидивировать или усилиться во время терапии препаратом Фемостон
®
мини.
Дозировка
Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи, желательно в одно и то же время суток.
МГТ препаратом Фемостон
®
мини при естественной менопаузе не следует начинать ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации. В случае менопаузы после оперативного вмешательства (двухсторонней овариэктомии, гистерэктомии с придатками) лечение можно начинать сразу после операции (по назначению врача в случае наличия симптомов).
Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата.
Препарат Фемостон
®
мини принимают ежедневно в течение 28 дней в непрерывном режиме по 1 табл./сут. Сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон
®
мини из новой упаковки.
Для начала и продолжения МГТ расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени.
Комбинированную МГТ в непрерывном режиме можно начинать с препарата Фемостон
®
мини в зависимости от времени после наступления менопаузы и тяжести симптомов дефицита эстрогенов. При необходимости в дальнейшем дозу гормонов можно корректировать соответствующим образом.
При переходе с другого препарата для МГТ с непрерывным последовательным или циклическим режимом приема, следует закончить текущий цикл и на следующий день после завершения перейти на прием препарата Фемостон
®
мини.
Пациенткам, не получавшим ранее МГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима МГТ, прием препарата Фемостон
®
мини можно начинать в любой день.
Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 ч, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывного" маточного кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений.
Особые группы пациенток
Опыт применения препарата у
пациенток пожилого возраста (≥65 лет)
ограничен.
Показания к применению препарата Фемостон
®
мини у
детей и подростков до 18 лет
отсутствуют.
Побочные действия
В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.
Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии комбинацией дидрогестерон + эстрадиол, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (
>
1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от до ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |||
| кандидоз влагалища | цистит | ||
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | |||
| увеличение размера миомы | |||
| Со стороны крови и лимфатической системы: | |||
| гемолитическая анемия* | |||
| Со стороны иммунной системы | |||
| гиперчувствительность | |||
| Нарушения психики | |||
| депрессия, нервозность | изменение либидо | ||
| Со стороны нервной системы | |||
| головная боль | мигрень, головокружение | менингиома* | |
| Со стороны органа зрения | |||
| увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз* | |||
| Со стороны сердца | |||
| инфаркт миокарда | |||
| Со стороны сосудов | |||
| Венозная тромбоэмболия, артериит, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен | |||
| Со стороны ЖКТ | |||
| боль в животе | тошнота, рвота, метеоризм | диспепсия | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием), заболевания желчного пузыря | |||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница и зуд | Ангионевротический отек, узловатая эритема, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата* | ||
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| боль в спине (в пояснице) | судороги мышц нижних конечностей* | ||
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | |||
| напряжение/болезненность молочных желез | нарушение менструального цикла (включая "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, изменение влагалищной секреции | увеличение молочных желез, предменструальный синдром | |
| Общие реакции | |||
| астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | |||
| увеличение массы тела | снижение массы тела |
* Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщениях, были включены в частоту "редко".
Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон):
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:
эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. рак эндометрия и рак яичников; увеличение размеров прогестаген-зависимых новообразований, в т.ч. менингиомы.
Со стороны иммунной системы:
системная красная волчанка.
Со стороны обмена веществ:
гипертриглицеридемия, ухудшение течения сопутствующей порфирии.
Со стороны нервной системы:
риск развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.
Со стороны сосудов:
артериальная тромбоэмболия.
Со стороны ЖКТ:
панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).
Со стороны кожи и подкожных тканей:
многоформная эритема.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
недержание мочи, цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.
Лабораторные и инструментальные данные:
повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.
Риск развития рака молочной железы
Сообщается о 2-кратном повышении риска диагностирования РМЖ у женщин, принимающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет. Повышенный риск у получающих терапию только эстрогенами ниже, чем у получающих комбинированную терапию эстрогеном-прогестагеном. Уровень риска зависит от продолжительности применения препарата (см. раздел "Особые указания").
Далее представлены расчетные величины абсолютного риска, определенные по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания (исследование WHI) и крупнейшего мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований.
Крупнейший мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований
Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5-летнего лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)
| ВозрастнамоментначалаМГТ(годы) | Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 5-летний период (50-54 года) | Отношение рисков | Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ через 5 лет |
| МГТ в виде монотерапии эстрогенсодержащими препаратами | |||
| 50 | 13.3 | 1.2 | 2.7 |
| Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия | |||
| 50 | 13.3 | 1.6 | 8.0 |
Примечание:
т.к. заболеваемость РМЖ различается в странах Евросоюза, количество дополнительных случаев РМЖ также меняется пропорционально.
Расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 10-летнего применения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)
| Возраст намоментначалаМГТ(годы) | Частота на 1000 пациенток, никогда не получавших МГТ, за 10-летний период (50-59 лет)* | Отношениерисков | Дополнительные случаи на 1000 пациенток, применявших МГТ, через 10 лет |
| МГТ в виде монотерапии эстрогенсодержащими препаратами | |||
| 50 | 26.6 | 1.3 | 7.1 |
| Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия | |||
| 50 | 26.6 | 1.8 | 20.8 |
* С учетом фоновой частоты у женщин с ИМТ 27 (кг/м2) в Англии в 2015 г.
Примечание:
поскольку исходная частота случаев РМЖ является разной в каждой стране Евросоюза, число дополнительных случаев РМЖ также будет отличаться в пропорциональном соотношении.
Исследования WHI (США) - дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
| Возраст | Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет | Отношениерисков и 95% ДИ | Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течении 5 лет (95% ДИ) |
| Эстрогенсодержащие препараты (конъюгированные лошадиные эстрогены) | |||
| 50-79 | 21 | 0.8 (0.7-1.0) | -4 (-6 - 0)2 |
| Эстроген + прогестаген (конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат)1 | |||
| 50-79 | 17 | 1.2 (1.0-1.5) | +4 (0 - 9) |
1
Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не принимали МГТ до включения в исследование, не было обнаружено повышения риска в первые 5 лет лечения: после 5 лет риск был выше, чем у никогда не принимавших МГТ.
2
Группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой, у которых не обнаружено повышение риска РМЖ.
Рак эндометрия (РЭ)
Женщины в постменопаузе с неудаленной маткой.
Риск РЭ составляет примерно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, не использующих МГТ. Женщинам с маткой не рекомендуются препараты МГТ, содержащие только эстрогены, так как это повышает риск РЭ. В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы, повышение риска РЭ по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50?65 лет. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами минимум в течение 12 дней цикла значительно сокращает этот повышенный риск. В исследовании MWS (Million Women Study) применение комбинированных (циклических или непрерывных) режимов МГТ на протяжение 5 лет не повышало риска рака эндометрия (относительный риск - 1 (0.8-1.2)).
Рак яичника
Применение МГТ только эстрогеном или комбинированная МГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалась незначительным повышением риска диагностированного рака яичников. Данные мета-анализа 52 эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время МГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали МГТ (отношение риска 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимавших МГТ в течение 5 лет, это привело приблизительно к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали МГТ, приблизительно у двух женщин из 2000 диагностируется рак яичников в течение 5 лет.
Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
При МГТ относительный риск ВТЭ, то есть тромбозов глубоких вен нижних конечностей или легочной артерии повышается в 1.3-3.0 раза. Такое осложнение более вероятно в первый год МГТ, чем в последующие годы. Результаты исследования WHI представлены ниже:
Исследования WHI (США). Дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения
| Возраст | Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет | Отношение рисков и 95% ДИ | Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ |
| Пероральное применение эстрогенов в виде монотерапии1 | |||
| 50—59 | 7 | 1.2 (0.6-2.4) | 1 (-3 - 10) |
| Комбинированная пероральная эстроген-прогестагеновая терапия | |||
| 50—59 | 4 | 2.3 (1.2-4.3) | 5 (1 - 13) |
1
Исследования с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе.
Риск ишемической болезни сердца
незначительно повышен в группе пользователей комбинированной МГТ в возрасте старше 60 лет.
Риск ишемического инсульта
Прием моноэстрогеновых и комбинированных препаратов МГТ связывают с повышением относительного риска развития ишемического инсульта до 1.5 раз. Риск геморрагического инсульта не повышается во время МГТ.
Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности МГТ, но, т.к. исходный риск сильно зависит от возраста, то в итоге риск инсульта у женщин на МГТ увеличивается с возрастом.
Исследования WHI, комбинированные. Дополнительный риск ишемического инсульта1 в течение 5 лет применения
| Возраст | Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет | Отношение рисков и 95% ДИ | Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших МГТ в течение 5 лет |
| 50—59 | 8 | 1.3 (1.1 - 1.6) | 3 (1-5) |
1
Ишемический и геморрагический инсульт не разделены.
Передозировка
Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.
Симптомы:
могут возникнуть тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость, кровотечение отмены.
Лечение:
проведение симптоматической терапии.
Информация, приведенная выше, также применима в случае неумышленной передозировки у детей при случайном приеме препарата.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген + прогестаген
Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов CYP2B6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.
Усиление метаболизма эстрогенов и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.
Влияние МГТ с эстрогенами в составе на другие лекарственные средства
Сообщается, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении из-за усиления процесса глюкуронизации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными припадками. Хотя потенциальное взаимодействие между препаратами для МГТ и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и при одновременном применении у женщин может привести к снижению контроля над судорожными припадками.
Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие
Во время клинических исследований у пациенток с вирусом гепатита С, получающих комбинированный режим лечения омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел "Особые указания").
Влияние эстрогена на другие лекарственные средства
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентанил (CYP3A4) и теофиллин (CYP1A2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.
Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Особые указания
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций.
Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с МГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.
Медицинское обследование
Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон
®
мини необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследования (в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон
®
мини рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение инструментальных методов исследования (например, маммография) для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу (см. подраздел «Рак молочной железы»).
Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.
Состояния, которые требуют медицинского наблюдения
Применение препаратов для МГТ, в т.ч. препарата Фемостон мини, требует медицинского наблюдения при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:
- лейомиома матки, эндометриоз;
- факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ);
- наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы);
- артериальная гипертензия;
- доброкачественные опухоли печени;
- сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
- холелитиаз;
- мигрень или сильная головная боль;
- системная красная волчанка;
- гиперплазия эндометрия в анамнезе;
- эпилепсия;
- бронхиальная астма;
- отосклероз.
Следует принимать во внимание, что данные заболевания/состояния и факторы риска могут рецидивировать или усилиться во время терапии препаратом Фемостон
®
мини.
Гиперплазия и рак эндометрия
У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Риск развития рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию (см. раздел "Побочное действие"); риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для МГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.
Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение комбинированных препаратов для МГТ в непрерывном режиме у женщин с сохраненной маткой может предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.
В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.
Рак молочной железы (РМЖ)
Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития РМЖ у женщин, получающих МГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген + прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности МГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для МГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2 раз.
МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами.
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (исследование "Инициатива во имя здоровья женщины" (WHI)) и мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих МГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами. Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через 3 (1–4) года МГТ (см. раздел "Побочное действие").
Терапия только эстрогеном
. По результатам исследования WHI не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших МГТ только эстрогеном.
Данные результатов, полученных при проведении масштабного мета-анализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМЖ после прекращения МГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если МГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМЖ может сохраняться в течение 10 лет и более.
В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом, данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном-прогестагеном (см. раздел "Побочное действие").
На фоне МГТ, особенно МГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами, наблюдается увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование РМЖ.
Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного мета-анализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников у женщин, получающих МГТ как комбинированными препаратами, так и препаратами, содержащими только эстроген. По данным проведенных исследований риск развития рака яичников повышается при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения постепенно снижается.
Результаты ряда других исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная МГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников (см. раздел "Побочное действие").
Венозная тромбоэмболия
МГТ связана с 1.3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года МГТ.
При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови).
Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.
При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов) препарат Фемостон
®
мини противопоказан (см. раздел "Противопоказания").
Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон
®
мини, который увеличивает этот риск, противопоказано.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м
2
), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики ВТЭ. Для предотвращения ВТЭ в случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, большой операции, операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургической операции, обширной травмы прием препарата прекращают и возобновляют только после полного восстановления мобильности женщины. В случае планового оперативного вмешательства прием препарата прекращают за 4-6 недель до операции.
Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия МГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали МГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами или только эстрогеном.
МГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами.
Относительный риск ИБС во время применения МГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема МГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами у здоровых женщин пременопаузного возраста очень невелико, однако оно увеличивается с возрастом.
Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.
Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связана с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении препаратов для МГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста или времени наступления менопаузы, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих МГТ, будет повышаться с возрастом (см. раздел "Побочное действие").
Гепатит С/Повышение АЛТ
Во время клинических исследований с пациентками, получавшими лечение от инфекций, вызванных вирусом гепатита С (ВГС), комбинированным режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него, повышение АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, было значительно более частым у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. Кроме того, также среди пациенток, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы. У женщин, применяющих лекарственные препараты, которые содержат эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как у женщин, не получающих никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного числа женщин, принимавших эстрогены типа эстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира с комбинированным режимом, состоящим из омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него, а также с режимом, состоящим из глекапревира/пибрентасвира (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением.
У пациенток с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для МГТ в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация в плазме крови триглицеридов, что способствует развитию панкреатита.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, что измеряется определением йода, связанного с белками плазмы, концентрации тироксина (Т4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченого трийодтиронина показывает повышенный уровень тироксин-связывающего глобулина. Концентрации свободного гормона T3 и T4 остаются неизменными. Концентрация других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин, глобулин, связывающий половые гормоны) также может повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.
Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (ренин-ангиотензиновая система, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).
Применение МГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение МГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.
Пациенткам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.
Препарат Фемостон
®
мини не является контрацептивным средством.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Беременность и лактация
Беременность
Применение препарата Фемостон
®
мини во время беременности противопоказано.
При наступлении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.
Результаты большинства эпидемиологических исследований с анализом данных о неумышленном приеме беременными комбинаций эстрогена и прогестагена в ранние сроки беременности, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия препаратов. Имеющиеся данные о применении комбинации дидрогестерон + эстрадиол беременными женщинами ограничены.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Фемостон
®
мини в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Препарат Фемостон
®
мини не применяют у женщин репродуктивного возраста.
Применение в детском возрасте
Показания к применению препарата Фемостон
®
мини у детей отсутствуют.
При нарушениях функции почек
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушениями функции почек должны находиться под наблюдением врача.
При нарушениях функции печени
Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени) являются противопоказанием к применению препарата.
Применение в пожилом возрасте
Опыт применения препарата у пациенток пожилого возраста (≥65 лет) ограничен.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускают по рецепту.
RUS2327742 (v1.1)
Условия и сроки хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Срок годности - 4 года. Не применять по истечении срока годности.
