Нет антител, вопросы к составу, непрозрачность данных. Что не так с вакциной «ЭпиВакКорона»
Вакцина «ЭпиВакКорона» центра «Вектор» — пожалуй, самая неоднозначная из трех имеющихся сейчас в России или готовящихся к выпуску. Правительство выделило «Вектору» более 2 млрд рублей на ее разработку, в Роспотребнадзоре заявили о ее 100-процентной эффективности, но, по данным группы участников клинических исследований, у большинства не появляются после нее антитела. Русская служба Би-би-си разбиралась, что это значит и в чем особенности прививки «ЭпиВакКороной».
Участники третьей фазы пострегистрационных клинических исследований «ЭпиВакКороны» обратились с открытым письмом к минздраву, Роспотребнадзору и «Вектору». Они утверждают, что в их выборке более 50% документально подтвердивших свое участие в исследовании получили отрицательные анализы на антитела, хотя плацебо должно было быть всего у 25% участников.
По словам добровольцев, даже у тех, кто получил положительный анализ на антитела, их титр очень низкий. Письмо подписали 59 участников исследования.
По данным, обнародованным в профильных группах, 53% участников клинических испытаний (47 человек из 89) получили отрицательный тест на антитела, также не выявили антител у четырех из 15 участников гражданской вакцинации.
При этом в ноябре прошлого года в «Векторе» сообщали, что у добровольцев выработались антитела в 100% случаев, а клеточный иммунитет сформировался у большинства.
В ходе встречи с добровольцами в центре заявили, что вакцинация пептидными антигенами дает меньшее разнообразие антител, но нейтрализующими свойствами они обладают. Вакцинация не гарантирует защиты от заражения, но позволяет снизить вирусную нагрузку и избежать развития тяжелой болезни, добавили в «Векторе».
«К вопросу о том, что титр низкий: если он защищает, пусть он будет низкий. Для того вы и участвуете добровольно в этом исследовании, чтобы определить протективный уровень иммунного ответа», — сказал на встрече с добровольцами заведующий отделом зоонозных инфекций и гриппа «Вектора» Александр Рыжиков.
На вопрос добровольцев о том, не было бы лучше сначала выяснить все нюансы, а затем тестировать вакцину на людях, в «Векторе» ответили: «По результатам исследований было показано, что вакцина защищает животных от интраназального респираторного заражения коронавирусом. По результатам первой фазы клинических испытаний было показано, что вакцина безвредна для человека».
На вопрос о том, какой титр антител после вакцинации «ЭпиВакКороной» достаточен для защиты, там ответить не смогли. Добровольцы во вторник 9 февраля направили в «Вектор» результаты своих тестов и ждут ответа.
В конце января премьер-министр Михаил Мишустин распорядился выделить 2 млрд рублей (27 млн долларов) на производство «ЭпиВакКороны». На эти деньги с февраля этого года планируется произвести более 2 млн доз.
Вакциной «ЭпиВакКорона» уже прививают в поликлиниках в рамках гражданской вакцинации, хотя и не так активно, как «Спутником». До конца прошлого года в регионы, по данным Роспотребнадзора, должно было поступить 50 тысяч доз. Замглавы Совбеза Дмитрий Медведев заявил, что со второго полугодия 2021 года в России будут выпускать 1,5 млн доз «ЭпиВакКороны» в месяц.
При этом даже первая и вторая фаза исследований этой вакцины, в которых делаются выводы о безопасности, по данным, предоставленным «Вектором» РИА Новости, не закончены — есть только промежуточные результаты. На сайте Роспотребнадзора говорится, что второй этап клинических исследований завершился в конце сентября. Третью фазу исследований планируется завершить 15 июня этого года.
Публикаций в рецензируемых научных изданиях ни по одной фазе испытаний «ЭпиВакКороны» пока нет.
Коронавирус убивает: звезды, которые умерли от пандемии — в нашей галерее:
Чего хотят добровольцы?
Сначала участники испытаний «ЭпиВакКороны», получив прививку, сдавали обычные поствакцинальные анализы, имеющиеся в каждой крупной лаборатории. Эти тесты вообще не показывали наличия у них антител.
Добровольцы создали группу в «Телеграме», в которой начали делиться результатами своих тестов. Существует также закрытая группа, в которую можно попасть только подтвердив документами свое участие в исследовании. Постепенно в этих группах появились десятки человек, у которых отрицательные анализы на антитела, хотя они выдержали необходимые сроки перед тестом. Участники испытаний описывали даже побочные эффекты от прививки, которые, впрочем, были весьма слабыми: температура, небольшая боль в месте укола и изредка — покраснение кожи.
В «Векторе» в конце 2020 года заявили, что после прививки этой вакциной титр защиты покажет только один тест — на антитела к пептидам, разработанный его же учеными. Сделать этот тест можно только в Москве всего в нескольких центрах.
Авторы письма подчеркивают, что отсутствие у них антител показал анализ, сделанный именно на тест-системе «Вектора». Исключение — создатель группы добровольцев и один из самых активных ее участников Андрей Криницкий. В беседе с Би-би-си он пояснил, что одним из первых сделал анализ на антитела к S-белку на тест-системе центра имени Гамалеи — и они у него есть. «Таких, как я, мало, несколько человек», — поясняет Криницкий. Анализа на тест-системе «Вектора» он еще не делал.
Авторы письма в Роспотребнадзор просят сократить срок испытаний со 180 до 42 дней, а также «расслепить» исследование — то есть раскрыть, кто из участников получил вакцину, а кто — плацебо. Неофициально участники группы, по сути, уже расслеплены, поясняет Андрей Криницкий, только распределение групп вакцина/плацебо у них вышло примерно 50/50, а не 75/25, как утверждали в «Векторе».
«Три фактора одновременно сложились вместе — пандемия, группа плацебо и старт гражданской вакцинации от коронавируса. Это породило так называемую “этическую дилемму плацебников”. Потому что они теперь подвергают себя и свое окружение неоправданному риску», — говорится в письме.
Участники испытаний просят «Вектор» опубликовать результаты первой и второй фаз исследования, в которых делался вывод о безопасности вакцины.
Отсутствие этих данных — одна из главных претензий к вакцине «ЭпиВакКорона», поясняют специалисты. Для сравнения, разработчикам вакцины «Спутник» удалось опубликовать данные как первой и второй, так и третьей фазы исследований в авторитетном журнале The Lancet, и эти статьи сделаны на международном уровне, говорит в беседе с Би-би-си молекулярный биолог и основатель биотехнологической компании Sendai Viralytics в США Ольга Матвеева. И хотя у ученых были вопросы к опубликованным статьям, прозрачность данных в случае «Спутника» на настоящий момент намного выше.
В Роспотребнадзоре между тем заявили о 100-процентной эффективности вакцины «Вектора». Этот вывод в ведомстве сделали по результатам первой-второй фаз клинических испытаний, в которых участвовали 86 человек, в равных долях поделенные на группы плацебо и вакцины.
«Эффективность вакцины складывается из ее иммунологической эффективности и профилактической эффективности. По результатам первой-второй фаз клинических испытаний иммунологическая эффективность вакцины “ЭпиВакКорона” составляет 100%», — заявили в ведомстве 19 января этого года.
В «Векторе» утверждают, что иммунитет к коронавирусу после прививки «ЭпиВакКороной» будет сохраняться в течение года.
«Мы в основном доверяем репутации “Вектора” и надеемся, что вакцина хорошо работает. Но пока нет независимого подтверждения этому», — пишут авторы письма в Роспотребнадзор.
Что не нравится ученым в «ЭпиВакКороне»?
Специалисты «Вектора» взяли на себя весьма амбициозную задачу, ведь пока в мире нет еще ни одной разрешенной к использованию пептидной вакцины. Существует около 100 синтетических пептидных вакцин, которые дошли до 1−2 фазы исследований, единицы дошли до третьей фазы, но ни одна из них так и не была выпущена на рынок.
В основном проблемы с пептидными вакцинами сводятся к их недостаточной иммуногенности (способности вакцины вызывать достаточно сильный и устойчивый иммунный ответ) и нестабильности.
«Я скептически отношусь к вакцине центра «Вектор». Она построена на пептидах, то есть малых белках, иммуногенность которых необходимо повышать различными добавками. Она работать не может в принципе. Просто это единственное, что хоть как-то получилось из разрекламированных «Вектором» «шести платформ», — сказал вирусолог из ФИЦ фундаментальной и трансляционной медицины Александр Чепурнов изданию «Коммерсант». «Иммунная система, чтобы распознать «чужака», должна иметь перед собой достаточно крупный белок. А пептиды — мелкие», — добавил Чепурнов в беседе с Би-би-си.
«Независимым экспертам или врачам про эту вакцину известно мало. Научных публикаций нет никаких. Вместо заявленной 100-процентной эффективности мы пока что имеем большую научную непрозрачность», — говорит биолог Ольга Матвеева в беседе с Би-би-си. Вакцина нуждается в доработке и не готова к внедрению в гражданский оборот, считает эксперт.
Когда вакцина начала выпускаться и презентоваться, о ней говорили как о «более мягкой», дающей меньше побочных эффектов, и утверждалось, что она будет безопасна для тех, кому противопоказан «Спутник». Возможно, это действительно так, объясняет Матвеева, вакцина имеет меньше побочных эффектов по сравнению со «Спутником». «Но все-таки самое главное в вакцине — это протективность, то есть способность защитить от заболевания. Про такую способность “ЭпиВакКороны” для людей нам ничего не известно», — говорит эксперт.
Во-первых, вопросы у ученых вызывает тест-система «Вектора», которую разработчики представили как единственную для распознавания антител после вакцинации «ЭпиВакКороной».
Эта тест-система не отличается прозрачностью, неизвестно, антитела на какой именно белок — нуклеокапсидный (N) или шиповидный (S) она выявляет, объясняет Ольга Матвеева.
«Мы предполагаем, что [этот тест] на детекцию антител одновременно к пептидам шиповидного белка и к нуклеокапсидному белку, но “ловятся” им именно в большей степени антитела к нуклеокапсидному белку», — говорит эксперт. Действительно, у многих вакцинированных, по данным добровольцев, обнаруживался иммунный ответ именно на нуклеокапсидный белок.
Проблема в том, что на нуклеокапсидный белок не вырабатывается нейтрализующих антител — тех, которые являются самыми важными борцами с вирусом. Антитела, вырабатываемые в организме человека на вирусные белки, — разные, это уникальный спектр. Лишь некоторая часть из них способна нейтрализовать вирус.
Нейтрализующие антитела вырабатываются только на шиповидный (S-белок). Другие антитела тоже могут быть полезны — просто пока мало изучено, чем именно.
«Именно способность вакцины вызывать производство нейтрализующих антител часто используется как первый (хотя и грубый) критерий оценки ее эффективности. Поэтому хотелось бы знать, каковы титры антител на шиповидный белок у добровольцев — участников клинических испытаний. Пока что эти участники жалуются на отсутствие или очень маленький титр выявляемых антител», — пишет Ольга Матвеева в своей статье «ЭпиВакКорона»: что мы знаем и чего не знаем" в научной газете «Троицкий вариант».
Второй вопрос, волнующий ученых — это композиция вакцины, а именно — выбранные разработчиками пептиды. Сразу несколько экспертов, опрошенных Би-би-си, сходятся во мнении, что им не ясны мотивы выбора этих пептидов.
«Первостепенная задача пептидов шиповидного белка из вакцины “ЭпиВакКорона” — стимулировать выработку антител, способных опознать вирус и не дать ему заразить клетку. То есть в пептидах должны находиться видимые для иммунной системы “приметы врага” (вируса) — вирусные антигенные детерминанты», — объясняет Ольга Матвеева в своей статье в «Троицком варианте».
«Многочисленные экспериментальные работы показывают, что только небольшая часть пептидов из вирусного шиповидного белка “видна” иммунной системе человека и может вызывать образование нейтрализующих антител», — поясняет Матвеева.
По ее словам, названные выше работы показывают, что семь пептидов, описанных в патенте «ЭпиВакКороны», могут быть расположены во фрагментах S-белка, на которые у человека в принципе не могут образоваться нейтрализующие вирус антитела.
В вышеуказанных работах выводы о том, какие пептиды нужно брать, чтобы в итоге их «узнали», сделали на основании данных переболевших SARS-Cov-2, уточняет Маргарита Романенко, кандидат биологических наук и научный сотрудник отделения хирургии университета Миннесоты в своей лекции «Вакцины от Covid-19: перед выбором».
По ее словам, ни один из указанных в статьях пептидов не пересекается с теми, которые выбрали для своей вакцины создатели «ЭпиВакКороны».
Маска — это красиво: 20 фотографий со всего света:
«Три пептида [в вакцине] выбраны неудачно, это не те пептиды, которые были опубликованы как эпитопы для человека для выработки иммунитета», — резюмирует русскоязычный молекулярный биолог из Эдинбургского университета, попросивший не упоминать его имя. К тому же в трех из семи описанных в патенте пептидов нашлись места для гликозилирования — процесса, который может свести на нет борьбу антител с вирусом, даже если они выработаются. Эта претензия к вакцине описана Матвеевой в ее статье в «Троицком варианте».
Антителам, даже если они выработаются, будет трудно подобраться к участкам белка с присоединенными полисахаридами из-за гликанового щита — молекул полисахаридов, присоединенных к шиповидному белку. Из-за этого антитела едва ли смогут нейтрализовать вирус или причинить ему вред другим путем, уточняет Ольга Матвеева.
При этом идея, взятая «Вектором» за основу, — сделать вакцину, вырабатывающую антитела на нуклеокапсидный N-белок, — неплохая, говорит она. Дело в том, что N-белок — гораздо более «консервативный» и не меняется, он способен стимулировать другой вид иммунитета — клеточный.
Сейчас многие говорят о мутациях и о том, что при изменениях вируса существующие вакцины могут не работать. Мутации происходят именно в шиповидном S-белке. То есть если бы вакцина была рабочей, на ее действие меньше бы влияли мутации коронавируса.
В беседе с Би-би-си эксперты отмечают, что, прочитав патент «ЭпиВакКороны», можно увидеть, что титры антител при исследовании вакцины на кроликах были на два порядка выше к пептидам и на порядок выше к полноразмерному S-белку, чем на людях. «Вектор» в беседе с добровольцами признал эту проблему. Там сказали, что для них это было «несколько неожиданно», когда они начали применять вакцину. «Эта ситуация сохраняется до сих пор», — сообщили в «Векторе».
«Государство людям, причем людям ослабленным, подверженным опасности больше других, поставляет вакцину, которая, скорее всего, неэффективна. Мне кажется, это страшно», — говорит молекулярный биолог и доктор наук из университета Эдинбурга.
«Я не думаю, что у кого-то есть злой умысел, — полагает ученый. — Я думаю, это непрофессионализм и неспособность оценить ситуацию трезво».
Вакцину «ЭпиВакКорона» в нынешнем виде нельзя переделать, можно только сделать новую, считает он.
Матвеева же считает, что ее можно доработать. «Но даже если выбрать более оптимальные пептиды, не факт, что они будут давать высокий титр нейтрализующих антител. N-белок вируса провоцирует мощный Т-клеточный иммунный ответ у людей, заболевших Covid-19. Однако мы не знаем, происходит ли то же самое с N-белком из вакцины и есть ли от него какая-то польза как от иммуногена», — замечает она.
Любопытно, что возглавляющая Роспотребнадзор с 2013 года Анна Попова значится как один из авторов в патенте «ЭпиВакКороны». «Вектор» — это подведомственное Роспотребнадзору учреждение, а Роспотребнадзор — это орган, который должен контролировать производство вакцин и их соответствие всем необходимым стандартам. Это может расцениваться как конфликт интересов.
Русская служба Би-би-си направила в Роспотребнадзор запрос и ожидает ответа.
Может, вакцина защищает по-другому?
Помимо гуморального, к вирусу возникает клеточный иммунитет, который служит не менее важным элементом защиты организма. Он также способен бороться с зараженными клетками и уничтожать вирус — но по-другому. Клеточный ответ убивает клетки, которые производят вирус.
Т-клетки распознают чужеродные антигены, уничтожают те клетки, в которые проникли вирусы или бактерии, а также помогают другим звеньям иммунной системы бороться с врагом. Клетки этого типа иммунитета делятся на «хелперов» и «киллеров» — первые распознают антигены и усиливают иммунный ответ, вторые — убивают возбудителя заболевания. Также есть клетки памяти, которые запоминают возбудителя болезни, чтобы в будущем организму было легче бороться с уже известным вирусом или бактерией.
У Т-клеток есть рецепторы, которые реагируют на вторжение. С их помощью Т-клетка начинает делиться, и «хелперы» активируют другие клетки для борьбы с возбудителем, а «киллеры» убивают его. Т-клетки нередко обнаруживаются у переболевших даже при отсутствии антител. Эта часть иммунитета способна распознавать инфекцию и дает сильную защиту от нее.
«Иногда даже при отсутствии антител человек справляется с инфекцией исключительно с помощью клеточного ответа», — говорит Ольга Матвеева. Но обычно пептидные вакцины все же хуже провоцируют клеточный иммунный ответ, поясняет она.
В большей степени пептидные вакцины стимулируют производство защитных антител. И если на N-белок образуется сильный Т-клеточный ответ при иммунизации пептидной вакциной, то, как правило, на него вырабатываются и антитела, отмечает Матвеева. «Они не нужны для борьбы с инфекцией, но их образование можно рассматривать как индикатор общего иммунного ответа на вакцину, в том числе и Т-клеточного, который особенно ценен», — поясняет эксперт. Но, как сказано выше, антител у большинства участников исследования нет.
Тесты на клеточный иммунитет в России практически недоступны. У москвичей есть два варианта сдать такой тест.
Можно сделать это бесплатно в поликлиниках в рамках исследования «Оценка напряженности клеточного и гуморального иммунитета к возбудителю Covid-19 у жителей города Москвы». Сначала участникам даже выдавали на руки их результаты, но в декабре СМИ выяснили, что делать это перестали.
«Мы присылали результаты, но у людей возникало очень много вопросов относительно того, что это значит. Люди стали делать неоднозначные выводы, которые пока делать нельзя на основе этих результатов. Поэтому появилось распоряжение результаты пока не выдавать. Научные центры анализируют только общий массив данных, не выделяя индивидуально», — сообщили тогда «Бизнес FM» на горячей линии.
Также в Москве появился тест на клеточный иммунитет производства компании Generium, его стоимость — 18 700 рублей.
Даже если переболевший или вакцинированный получит результаты теста на Т-клеточный иммунитет, корректно интерпретировать его данные будет сложно. В результатах говорится лишь о том, выявлены ли признаки наличия такого иммунитета. Есть варианты теста и с более подробными данными. Дальнейшую интерпретацию может сделать только специалист — и то далеко не каждый.
Узнать уровень антител — более простой и понятный способ оценить, есть ли защита от возбудителя. Хотя согласно пояснениям специалистов, в этом процессе также есть множество нюансов.
Что ответили в «Векторе»?
Во вторник 2 февраля участники инициативной группы добровольцев встретились с заведующим отделом зоонозных инфекций и гриппа «Вектора» Александром Рыжиковым и представителем руководства по качеству, заведующей отделом биологического и технологического контроля Мариной Богрянцевой. Протокол встречи добровольцы готовили и согласовывали совместно с Роспотребнадзором почти неделю.
В «Векторе» ответили на часть претензий, но некоторые вопросы остались непроясненными.
Материалы по первой-второй фазам исследований поданы в рецензируемые медицинские издания, сообщили в «Векторе», они находятся на рецензии. «Ожидаем, что публикация выйдет к середине февраля», — заявил Рыжиков.
Выбор пептидов, к которому были вопросы у ученых, в «Векторе» обосновали тем, что рассчитывали «наиболее консервативные (линейные — Би-би-си) и наименее кросс-реактивные к человеческим белкам эпитопы (места в вирусе, за которые иммунная система может «зацепиться" — Би-би-си), имеющие при этом потенциальную протективность». Специальных алгоритмов по выбору наиболее иммуногенных эпитопов не применялось, отметил Рыжиков.
«Ответ на этот вопрос очень сильно меня удивил, поскольку я ожидал услышать, что “Вектор” использовал некий собственный предсказательный алгоритм. Но, похоже, никакие алгоритмы вообще не использовались, а какой все-таки принцип лежал в основе выбора участков — решительно непонятно», — пишет в своем «Фейсбуке» один из участников группы добровольцев, молекулярный биолог Денис Лагуткин.
Утверждение о том, что были выбраны консервативные (линейные) эпитопы, кажется Лагуткину «странным» из-за их «очевидно слабой иммуногенности и сомнительной стерической доступности (возможности антитела связаться с эпитопом — Би-би-си). В тот период, когда в «Векторе» проектировали пептиды, были описаны лишь две мутации в спайк-белке, поясняет он, а предсказанием вариантов мутаций коронавируса «Вектор» не занимался. Предположения о возможных мутациях делались на основе других коронавирусов.
«Сторонние алгоритмы по выбору наиболее иммуногенных эпитопов не применялись, потому что наиболее иммуногенные эпитопы часто подвержены мутациям и вирус таким образом способен ускользнуть от иммунного ответа, — говорил на встрече Рыжиков. — Мы сознательно избегали индукции ответа на районы, которые могли бы стимулировать возникновение новых мутаций, позволяющих вирусу ускользнуть от иммунного ответа», — заявил он.
«Иммунодоминантные эпитопы (трехмерные), в отличие от линейных, действительно подвержены изменениям», — говорит Ольга Матвеева. А линейные — не меняются. Рыжиков в этом прав, отмечает она. Но антител у добровольцев все равно очень мало или они отсутствуют. «Ни один иммунолог вам не сможет сказать, как при этом может быть защита», — говорит Матвеева.
Использование только одной определенной тест-системы для обнаружения антител в «Векторе» объяснили тем, что чувствительности обычных коммерческих тестов может быть недостаточно для обнаружения той части антител, которые нацелены на определенные фрагменты, входящие в состав «ЭпиВакКороны». Ответа на вопрос, на какие именно белки нацелена тест-система, в «Векторе» не дали.
В «Векторе» отметили, что возможно сокращение сроков исследования до трех месяцев, — а значит, участников ждет «расслепление» и станет ясно, кто получил вакцину, а кто — плацебо. Решение об этом будет принято минздравом после изучения промежуточного отчета, который подается после 42-го дня исследования.
Ясности по срокам подачи этого отчета нет, комментирует Криницкий. «Логично расслеплять каждого человека индивидуально в его срок», — говорит он.
В «Векторе» разрешили участникам исследования ревакцинацию. «Мы не запрещаем перепрививаться, но надо думать о том, как работает иммунная система при иммунизации, например, векторной вакциной, пептидной вакциной, инфекцией. Если говорить о сроках, то рекомендуем выдерживать не менее трех месяцев между вакцинациями», — сказал Рыжиков.
По словам Андрея Криницкого, добровольцы в целом довольны встречей и надеются, что «это не случайность, а новая мода и для власти, и для граждан — прямой интерактивный диалог».
Но на самый важный вопрос, по словам Криницкого, сейчас нет уверенного ответа. «В экспериментах защитные свойства вакцины проверялись на животных. Есть ли защита для людей и какой титр антител достаточен для них? Для ответа на этот вопрос проводится третья фаза клинических исследований, а мы проводим независимый эксперимент», — сказал он в беседе с Би-би-си.
Некоторые сведения, собранные участниками испытаний, оказались новостью для «Вектора» и сейчас изучаются отдельно, сказал он. Общение с «Вектором» продолжается, отметил Криницкий.
Что еще известно об «ЭпиВакКороне»?
Вакцина «ЭпиВакКорона» научного центра «Вектор» зарегистрирована в России 13 октября 2020 года. Это вторая после «Спутника V» зарегистрированная в стране вакцина от коронавируса.
«ЭпиВакКорона» состоит из трех разных фрагментов S-белка коронавируса SARS-CoV-2, которые прикреплены к белку-носителю. Эти фрагменты называют пептидами, поэтому вакцина называется пептидной. Белок-носитель состоит из фрагментов нуклеокапсидного белка, окружающего РНК коронавируса. Этот вирусный нуклеокапсидный белок синтезирован с помощью бактерии кишечной палочки — E. coli. Формула вакцины усилена адъювантом — в его роли выступает гидроксид алюминия.
Читайте также:
Смотрите наши видео:
