- фостемсавир (fostemsavir)

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой бледно-желто-коричневого цвета, овальные, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "SV 1V7" c одной стороны и гладкие с другой стороны.

Вспомогательные вещества: гипролоза, гипромеллоза (тип 2208), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка Опадрай^® II 85F170022 бежевый [поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль (макрогол) 3350, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный].

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фостемсавир - пролекарство без значительной противовирусной активности, который гидролизуется до активной формы – темсавира – при расщеплении фосфонооксиметильной группы in vivo. Темсавир связывается непосредственно с субъединицей gp120 внутри гликопротеина оболочки ВИЧ-1 gp160 и избирательно ингибирует взаимодействие между вирусом и клеточным рецептором CD4, тем самым предотвращая проникновение вируса в клетки организма хозяина и их инфицирование.

Фармакокинетика темсавира после приема фостемсавира сопоставима у здоровых добровольцев и инфицированных ВИЧ-1 пациентов. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов межсубъектная вариабельность (%CV) для C_max и AUC темсавира в плазме крови варьировала от 20.5 до 63%, а для C_t – от 20 до 165%. Межсубъектная вариабельность
клиренса при приеме внутрь и V_d в центральном компартменте при приеме внутрь была оценена в анализе популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев из выбранных исследований I фазы и у инфицированных ВИЧ-1 пациентов и
составила 43% и 48% соответственно.

Фостемсавир представляет собой пролекарство, метаболизируется до темсавира ЩФ в просвете тонкого кишечника и обычно не обнаруживается в плазме крови после приема внутрь. Активная форма – темсавир – легко всасывается, и среднее время достижения C_max в плазме крови (T_max) составляет 2 ч после приема препарата (натощак). Темсавир всасывается в тонком кишечнике и слепой кишке/проксимальном отделе восходящей ободочной кишке.

После многократного приема внутрь фостемсавира в дозе 600 мг 2 раза/сут у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов C_max составляет 1.77 (39.9) мкг/мл, AUC 12.90 (46.4) мкг×ч/мл.

Абсолютная биодоступность темсавира после приема внутрь однократной дозы 600 мг фостемсавира составила 26.9%.

Связывание темсавира с белками плазмы крови человека примерно на 88% связывается . Человеческий сывороточный альбумин вносит основной вклад в связывание темсавира с белками плазмы крови у человека. V_d темсавира
в равновесном состоянии после в/в введения оценивается в 29.5 л. Отношение C_max общего углерода с радиоактивной меткой в крови к его C_max в плазме крови составляло приблизительно 0.74, что указывает на минимальную связь темсавира или его метаболитов с эритроцитами. Свободная фракция темсавира в плазме крови составляла приблизительно от 12% до 18% у здоровых добровольцев, 23% у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, 19% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и 12% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

In vivo темсавир метаболизируется главным образом посредством гидролиза эстеразой (36.1% полученной дозы), а также CYP3A4-опосредованным окислительным путем (21.2% полученной дозы). Другие метаболиты, не связанные с CYP3A4, составляют 7.2% полученной дозы. Глюкуронизация является второстепенным метаболическим путем (1%
полученной дозы).

Темсавир подвергается интенсивному метаболизму, поэтому только 3% от полученной дозы выводится с мочой и через кишечник. Темсавир подвергается биотрансформации с образованием двух преобладающих циркулирующих неактивных метаболитов – BMS-646915 (продукт гидролиза) и BMS-930644 (продукт N-деалкилирования).

Для лечения инфекции, вызванной ВИЧ-1 с множественной лекарственной резистентностью, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в ситуациях, когда невозможно подобрать иной режим супрессивной противовирусной терапии в связи с резистентностью, непереносимостью или по соображениям безопасности.

Повышенная чувствительность к фостемсавиру; применение в комбинации с сильными индукторами CYP3A, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин, митотан, энзалутамид, рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Препарат, содержащий фостемсавир назначает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 600 мг 2 раза/сут.

Со стороны иммунной системы: часто - синдром восстановления иммунитета.

Психические нарушения: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, боль в животе, рвота; часто - диспепсия, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Общие нарушения: часто - усталость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровня креатинина в крови, повышение активности КФК.

In vitro темсавир ингибировал полипептиды-переносчики органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3 (ИК₅₀ = 32 и 16 мкМ соответственно). Кроме того, темсавир и два его метаболита (BMS-646915 и BMS-930644) ингибировали белок резистентности рака молочной железы (BCRP) (ИК₅₀ = 12, 35 и от 3.5 до 6.3 мкМ соответственно). На основании этих данных ожидается влияние темсавира на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами OATP1B1/3 или BCRP (например, розувастатина, аторвастатина, симвастатина, питавастатина и флувастатина). Следовательно, для некоторых статинов рекомендуется коррекция дозы и/или тщательный подбор дозы.

Темсавир является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и BCRP, но не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Его биотрансформация в два циркулирующих метаболита – BMS-646915 и BMS-930644 – опосредована неидентифицированными эстеразами (36.1%) и ферментом субстрата CYP3A4 (21.2%) соответственно. При одновременном применении фостемсавира с рифампицином, который является сильным индуктором CYP3A, наблюдалось значимое снижение концентрации темсавира в плазме крови.

Значимое снижение концентрации темсавира в плазме крови также может происходить при одновременном применении фостемсавира с другими сильными индукторами CYP3A и может привести к потере вирусологического ответа.

Фостемсавир следует принимать с осторожностью в случае одновременного применения с лекарственным препаратом с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Не рекомендуется одновременное применение фостемсавира с элбасвиром/гразопревиром, поскольку повышенная концентрация гразопревира может увеличить риск повышения активности АЛТ.

Для некоторых статинов, которые являются субстратами полипептидов-переносчиков органических анионов OATP1B1/3 или BCRP (розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин и флувастатин), рекомендуется коррекция дозы и/или тщательный подбор дозы при одновременном применении с фостемсавиром.

При одновременном применении фостемсавира с пероральными контрацептивами темсавир повышал концентрацию этинилэстрадиола. У пациентов, получающих лечение фостемсавиром, режим терапии на основе эстрогена, включая пероральные контрацептивы, не должен содержать более 30 мкг этинилэстрадиола в сутки. Кроме того, рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических явлений.

При одновременном применении фостемсавира и тенофовира алафенамида (TAF) ожидается, что темсавир будет повышать концентрацию TAF в плазме крови за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или BCRP. При одновременном применении с фостемсавиром рекомендуемая доза TAF составляет 10 мг.

ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ.

Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Было продемонстрировано, что фостемсавир в дозе, превышающей терапевтическую (при С_max примерно в 4.2 раза больше терапевтической дозы), значительно удлиняет интервал QTc на ЭКГ. Фостемсавир следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, одновременно с лекарственными препаратами с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (например, с амиодароном, дизопирамидом, ибутилидом, прокаинамидом, хинидином или соталолом), а также у пациентов с ранее выявленным заболеванием сердца. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к удлинению интервала QT, обусловленному воздействием лекарственных препаратов.

Рекомендуется мониторинг биохимических показателей функции печени у пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита В и/или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с инструкциями по применению этих лекарственных препаратов.

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную АРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Данные, полученные in vitro, демонстрируют, что противовирусная активность темсавира ограничивается штаммами ВИЧ-1 группы М. Фостемсавир не следует применять для лечения инфекций, вызванных иными штаммами ВИЧ-1, кроме штаммов группы M.

Среди штаммов ВИЧ-1 группы M противовирусная активность препарата значительно снижена в отношении вируса подтипа CRF01_AE. Имеющиеся данные указывают на то, что этот подтип обладает естественной резистентностью к темсавиру. Не рекомендуется применять фостемсавир для лечения инфекций, вызванных штаммами ВИЧ-1 подтипа CRF01_AE группы M.

Пациентов следует проинформировать о том, что применение фостемсавира или любой другой антиретровирусной терапии не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у них могут по-прежнему развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Фостемсавир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам, с ВИЧ-инфекцией следует отказаться от грудного вскармливания во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Отсутствуют сведения о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

.