- авалглюкозидаза альфа (avalglucosidase alfa)

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой компактную массу или порошок от белого до светло-желтого цвета; после восстановления препарат представляет собой прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.

* Каждый мл восстановленного раствора содержит 10 мг авалглюкозидазы альфа; конечная концентрация авалглюкозидазы в пакете для инфузии составляет от 0.5 мг/мл до 4 мг/мл.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, глицин, маннитол, полисорбат 80.

100 мг - флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
100 мг - флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (5) - пачки картонные.
100 мг - флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (10) - пачки картонные.

Авалглюкозидаза альфа – это рекомбинантная кислая α-глюкозидаза человека (рчКАГ), которая является экзогенным источником КАГ. Авалглюкозидаза альфа представляет собой модификацию алглюкозидазы альфа, в которой примерно 7 гексаманнозных структур, каждая из которых содержит 2 концевых маннозо-6-фосфатных (бис-M6P) фрагмента, конъюгированных с остатками окисленной сиаловой кислоты на аваглюкозидазе альфа.

Авалглюкозидаза альфа содержит в 15 раз больше маннозо-6-фосфатных (M6P) фрагментов по сравнению с аваглюкозидазой альфа. Повышение уровня бис-М6Р в рчКАГ обеспечивает механизм стимулирования ее поглощения тканями диафрагмы и других скелетных мышц посредством катионнезависимого рецептора М6Р, где она может вызывать разрушение лизосомального гликогена и снижать степень повреждения тканей. Было установлено, что связывание с маннозо-6-фосфатными рецепторами на поверхности клетки происходит посредством углеводных групп в молекуле КАГ, после чего молекула КАГ поглощается и транспортируется в лизосомы, где она подвергается протеолитическому расщеплению, что приводит к повышению ферментативной активности при разрушении лизосомального гликогена.

У пациентов, которые получали аваглюкозидазу альфа, возможно образование антител, связанное с проводимым лечением.

У пациентов с БППН при 4-часовой в/в инфузии в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. средняя C_max и средняя AUC2W (AUC при дозировании 1 раз в 2 нед.) составляли 273 мкг/мл (24%) и 1220 мкг×ч/мл (29 %) соответственно.

У пациентов с младенческой формой болезни Помпе (МБП) при 4-часовой в/в инфузии в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. и 7-часовой в/в инфузии в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 нед. средняя C_max варьировала от 175 до 189 мкг/мл для дозы 20 мг/кг и от 205 до 403 мкг/мл для дозы 40 мг/кг. Среднее значение AUC2W составляло от 805 до 923 мкг×час/мл при применении дозы 20 мг/кг и от 1720 до 2630 мкг×час/мл при применении дозы 40 мг/кг. Результат прогнозирования для пациентов с БППН при использовании типичной популяционной фармакокинетической модели позволил предположить, что V_d авалглюкозидазы альфа в центральном компартменте составит 3.4 л. У пациентов с МБП, получавших аваглюкозидазу альфа в дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 нед., средний V_d в равновесном состоянии составлял от 3.5 до 5.4 л. У пациентов с БППН согласно данным типичной популяционной фармакокинетической модели линейный клиренс составлял 0.87 л/ч.

После применения 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. средний T_1/2 из плазмы составил 1.55 ч. У пациентов с МБП, получавших аваглюкозидазу альфа в дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 нед., средний клиренс в плазме составлял от 0.53 до 0.70 л/ч, а средний T_1/2 из плазмы – от 0.60 до 1.19 ч.

В качестве средства длительной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у детей от 6 месяцев, подростков и взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (недостаточность кислой альфа-глюкозидазы).

Угрожающая жизни реакция гиперчувствительности к аваглюкозидазе альфа или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав используемого препарата, в случае если при проведении повторной инфузии препарата был получен неблагоприятный результат.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями.

Пациентам можно проводить предварительную терапию антигистаминными, жаропонижающими средствами и/или кортикостероидами для предотвращения развития или уменьшения выраженности аллергических реакций.

В зависимости от показаний доза составляет 20-40 мг/кг 1 раз каждые 2 недели.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны иммунной системы: очень часто - гиперчувствительность; часто - анафилаксия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор; нечасто - парестезия, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз; нечасто - гиперемия конъюнктивы, зуд в глазах, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - тахикардия, желудочковая экстрасистолия, покраснение лица, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - учащенное дыхание, отек гортани, респираторный дистресс-синдром, раздражение в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота, отечность губ, отечность языка; нечасто - боль в животе, оральная гипестезия, оральная парестезия, дисфагия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, сыпь, крапивница, эритема, ладонная эритема; нечасто - ангионевротический отек, гипергидроз, изменение цвета кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миалгия; нечасто - боль в конечности.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, озноб, дискомфорт в области грудной, боль, гриппоподобное состояние; нечасто - лицевая боль, гипертермия, нечасто - локализованный отек, периферический отек, пирексия, астения.

Местные реакции: часто - боль в месте инфузии; нечасто - экстравазация в месте инфузии, боль в суставах вблизи места инфузии, сыпь в месте инфузии, реакция в месте инфузии, крапивница в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение АД, снижение насыщения крови кислородом; нечасто - повышение температуры тела, увеличение ЧСС, аномальные дыхательные шумы.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Т.к.авалглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человека, маловероятно, что она включается в опосредованные цитохромом P450 взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Соответствующие меры медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации, в особенности для пациентов с гипертрофией сердца и пациентов со значительной степенью нарушения дыхательной функции, должны быть в непосредственной доступности при применении аваглюкозидазы альфа.

При развитии гиперчувствительности тяжелой степени или анафилаксии применение аваглюкозидазы альфа следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Следует учитывать преимущества и риски повторного применения аваглюкозидазы альфа после развития анафилаксии или реакции гиперчувствительности тяжелой степени.

Некоторым пациентам была проведена повторная инфузия с более низкой скоростью введения при использовании дозы ниже рекомендованной. Для пациентов с гиперчувствительностью тяжелой степени может быть рассмотрена процедура десенсибилизации к аваглюкозидазе альфа. Если принято решение о повторном введении, следует соблюдать особую осторожность и обеспечить возможность проведения соответствующих реанимационных мероприятий. Как только пациент сможет переносить инфузию, дозу можно увеличить до рекомендованной. Если развиваются реакции гиперчувствительности легкой или средней степени, скорость инфузии можно уменьшить или временно приостановить инфузию.

При проведении клинических исследований сообщалось, что развитие РСИ наблюдалось в любое время в процессе и/или в течение нескольких часов после инфузии данного средства, при этом развитие РСИ было более вероятным при более высокой скорости инфузии.

Пациенты в острой фазе основного заболевания во время выполнения инфузии аваглюкозидазы альфа могут быть подвержены повышенному риску развития РСИ.

У пациентов с болезнью Помпе на поздней стадии может наблюдаться нарушение сердечной и дыхательной функции, что подвергает их повышенному риску развития тяжелых осложнений РСИ.

Антигистаминные препараты, жаропонижающие средства и/или кортикостероиды можно использовать с целью предотвращения развития или уменьшения выраженности РСИ. Тем не менее, РСИ могут развиваться у пациентов даже после проведения предварительного лечения.

Если развиваются РСИ тяжелой степени, следует рассмотреть вопрос о немедленном прекращении применения аваглюкозидазы альфа и начать соответствующее лечение.

Следует учитывать преимущества и риски повторного введения аваглюкозидазы альфа после развития тяжелой РСИ. Некоторым пациентам была проведена повторная инфузия с более низкой скоростью введения при использовании дозы ниже рекомендованной. Как только пациент сможет переносить инфузию, дозу можно увеличить до рекомендованной.

Если РСИ легкой или средней степени развиваются независимо от проведения предварительного лечения, уменьшение скорости инфузии или временное прекращение инфузии может облегчить симптомы.

Связанные с лечением антитела к лекарственному препарату (АТЛП) были зарегистрированы как у пациентов, ранее не получавших ФЗТ (95%), так и у пациентов, получивших ФЗТ (49%).

РСИ и реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия АТЛП.

Большинство РСИ и реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени, и их следует лечить в соответствии с рекомендациями стандартной клинической практики.

Рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении исследования на АТЛП, если у пациента отсутствует ответ на терапию. Проведение иммунологических исследований на развитие нежелательных явлений, включая IgG и IgE АТЛП, может быть рассмотрено для пациентов, у которых есть риск развития аллергической реакции или имеется информация о предшествующей анафилактической реакции на применение алглюкозидазы альфа.

Следует соблюдать осторожность при применении аваглюкозидазы альфа у пациентов, чувствительных к перегрузке жидкостью, у пациентов с заболеваниями дыхательной системы в острой фазе или с нарушением сердечной и/или дыхательной функции, которым показано ограничение потребления жидкости. Эти пациенты могут подвергаться риску осложнений со стороны сердечной или дыхательной системы во время проведения инфузии. При проведении инфузии аваглюкозидазы альфа должен быть обеспечен мониторинг состояния пациента и доступ к необходимой медицинской помощи. Некоторым пациентам может потребоваться длительное наблюдение, необходимость в котором оценивается индивидуально.

Следует соблюдать осторожность при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера или для других хирургических вмешательств у пациентов с МБП с гипертрофией сердца. Сердечная аритмия, включая желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию и брадикардию, которая приводила к остановке сердца, летальному исходу или требовала восстановления сердечной деятельности или дефибрилляции, была связана с проведением общей анестезии пациентам с МБП и гипертрофией сердца.

Аваглюкозидаза альфа может оказывать незначительное действие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с тем, что головокружение, артериальная гипотензия и сонливость были отнесены к РСИ, то в день проведения инфузии такие реакции могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмам.

Применение при беременности возможно только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в т.ч. плода.

Данные о выделении аваглюкозидазы альфа с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение при беременности возможно только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в т.ч. для ребенка, который находится на грудном вскармливании.

Безопасность и эффективность применения авалглюкозидазы альфа у детей в возрасте 6 месяцев и младше еще не установлены. Нет доступных данных о пациентах в возрасте 6 месяцев и младше.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Оценка безопасности и эффективности авалглюкозидазы альфа у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью не проводилась, и, соответственно, рекомендаций об особом режиме дозирования для таких пациентов не имеется.

Оценка безопасности и эффективности авалглюкозидазы альфа у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась, и, соответственно, рекомендаций об особом режиме дозирования для таких пациентов нет.

Пациентам в возрасте старше 65 лет коррекция дозы не требуется.