Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Тромболитик - тканевой активатор плазминогена
Действующее вещество
- алтеплаза (alteplase)
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
в виде массы белого или светло-желтого цвета; приложенный растворитель - бесцветная прозрачная жидкость.
| 1 фл. | 1 мл готового р-ра | |
| алтеплаза | 50 мг | 1 мг |
Вспомогательные вещества: L-аргинин - 1742 мг, фосфорная кислота 85%* - до pH 7.2±0.2, полисорбат 80 - 3.5-5 мг.
Растворитель:
вода д/и - 50 мл.
Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 50 мл 1 шт.) - пачки картонные.
Примечание.
Избыток составляет 3.5% от номинального количества активного компонента и вспомогательных веществ во флаконе.
Для заполнения свободного пространства до окончательной укупорки флакона используется азот, не входящий в состав препарата.
Остаточные следы: гентамицин (используется в процессе производства).
* для установления pH.
Фармакологическое действие
Активный компонент препарата Актилизе
®
- алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин.
После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению фибринового сгустка.
Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа
2
-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.
Пациенты с острым инфарктом миокарда
У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования препарата Актилизе
®
. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.
Ускоренная инфузия препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда
Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение препарата Актилизе
®
в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6.3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME - 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7.3%) (р=0.001).
3-часовая инфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда
При сравнении препарата Актилизе
®
с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе
®
, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Пациенты с эмболией легочной артерии
При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.
Пациенты с ишемическим инсультом (острый период)
Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5.9% пациентов, получавших препарат Актилизе
®
, и у 1.1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения препарата Актилизе
®
приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения "окна" терапевтического эффекта до 4.5 ч.
В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе
®
при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7.3% и 8.6%, смертность (через 3 мес) составляла 11.3% и 17%.
Пациенты с острым инсультом через 3-4.5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно)
Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52.4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился "глобальный исход", но частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2.4% по сравнению с 0.2% плацебо (р=0.008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7.7%) или плацебо (8.4%), не установлено. Таким образом, Актилизе
®
, применяемая через 3-4.5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.
Безопасность и эффективность применения Актилизе
®
в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 ч после появления симптомов, продолжает оценивается в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4.5 ч (9.13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7.49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 ч (12.4%) и в течение 0-3 ч (12.3%) была сходной.
Фармакокинетика
Актилизе
®
быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин.
T
1/2α
составляет 4-5 мин, это означает что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T
1/2
в β-фазе составляет около 40 мин.
Когда Актилизе
®
применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.
Показания
- тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов или 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе® снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;
- тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;
- тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4.5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например, метода КТ головного мозга, или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ)). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.
Препарат не следует применять при
имеющемся повышенном риске развития кровотечений:
- обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
- геморрагический диатез;
- одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3);
- заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);
- внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
- подозрение на геморрагический инсульт;
- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
- обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 3 месяцев;
- недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
- длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);
- роды в течение предыдущих 10 дней;
- недавно произведенная пункция некомпримируемого кровеносного сосуда (например, подключичная или яремная вена);
- тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
- бактериальный эндокардит, перикардит;
- острый панкреатит;
- подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
- артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен;
- новообразования с повышенным риском кровотечения;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
В случае применения препарата для лечения
острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии
, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:
- геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).
В случае применения препарата для лечения
острого ишемического инсульта
, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:
- признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;
- начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
- быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
- тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);
- судороги в начале инсульта;
- сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
- наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;
- применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;
- количество тромбоцитов <100 000/мкл;
- систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
- концентрация глюкозы в крови <2.77 или >22.20 ммоль/л.
Препарат Актилизе
®
не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел "С осторожностью").
С осторожностью
В следующих случаях при назначении Актилизе
®
следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:
- недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
- заболевания (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;
- одновременный прием пероральных антикоагулянтов (лечение препаратом Актилизе® может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми).
При
лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии
следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
- систолическое АД >160 мм рт.ст.;
- пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.
При
лечении острого ишемического инсульта
следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
Применение Актилизе
®
у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:
- все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
- наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
- задержка начала лечения;
- у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе® начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);
- у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе® должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.
Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:
- положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
- смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
- повышается риск кровотечения.
Дозировка
Актилизе
®
следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.
Инфаркт миокарда
90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов
- 15 мг - внутривенно (в/в) струйно,
- 50 мг - в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы - 100 мг.
У
пациентов с массой тела менее 65 кг
суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:
- 15 мг - в/в струйно,
- 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.
3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов
- 10 мг - в/в струйно,
- 50 мг - в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.
У
пациентов с массой тела менее 65 кг
суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.
Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Вспомогательная терапия
Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.
Эмболия легочной артерии
Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:
- 10 мг в/в струйно в течение 1-2 минут,
- 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.
У
пациентов с массой тела менее 65 кг
суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.
Вспомогательная терапия
После применения Актилизе
®
в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходные в 1.5-2.5 раза).
Ишемический инсульт (острый период)
Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.
Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4.5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.
Вспомогательная терапия
Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 ч после начала терапии Актилизе
®
применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME/сут, при этом препарат вводится п/к.
Правила приготовления раствора для инфузий
Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе
®
для инъекций (50 мг), растворяют в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).
| Флакон Актилизе® | 50 мг |
| Объем стерильной воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу | 50 мл |
| Конечная концентрация | 1 мг/мл |
Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе
®
, содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.
При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).
Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может быть дополнительно разведен стерильным раствором (9 мг/мл, 0.9%) натрия хлорида для инъекций, при этом минимальная концентрация алтеплазы должна составлять 0.2 мг/мл.
Полученный первоначально раствор нельзя в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы.
Препарат Актилизе
®
нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.
Побочные действия
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).
Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и ишемическом инсульте в остром периоде
Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе
®
, является кровотечение (≥1/100, <1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.
Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.
Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:
- наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);
- внутренние кровотечения в любой части или полости тела.
С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.
Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.
В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных эффектов препарата Актилизе
®
в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.
Со стороны иммунной системы:
редко - анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности. В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на Актилизе
®
не известны. В редких случаях (менее 0.1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе
®
(в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.
Со стороны органа зрения:
редко - кровоизлияния в глаза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень часто - кровотечения (такие как гематома); редко - перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как внутрипеченочные кровотечения, легочные кровотечения).
Со стороны дыхательной системы:
нечасто - кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).
Со стороны пищеварительной системы:
часто - желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости; нечасто - кровотечение из десен; редко - забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неизвестно - рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
часто - экхимозы.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто - урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).
Прочие:
часто - кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).
Реакции, выявленные при специальных исследованиях:
нечасто - снижение АД; неизвестно - повышение температуры тела.
Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата:
неизвестно - жировая эмболия.
Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур:
неизвестно - необходимость в трансфузиях.
Применение при инфаркте миокарда
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто - реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.
Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии
Со стороны нервной системы:
часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).
Применение при ишемическом инсульте (острый период)
Со стороны нервной системы:
часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.
Передозировка
Симптомы:
несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и факторов свертывания крови.
Лечение:
в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе
®
и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.
Лекарственное взаимодействие
Специальных исследований взаимодействия Актилизе
®
с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.
Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе
®
может увеличить риск кровотечения.
Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Особые указания
Лечение препаратом Актилизе
®
должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе
®
, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.
Общие меры предосторожности
Гиперчувствительность
После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе
®
не имеется.
Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе
®
, возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплаза), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.
Пробка стеклянного флакона с лиофилизатом Актилизе
®
содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.
Кровотечение
Наиболее частым осложнением терапии Актилизе
®
является кровотечение.
Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе
®
растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе
®
.
В случае возникновения тяжелого кровотечения (в особенности церебрального), фибринолитическую терапию, а также применение гепарина следует немедленно прекратить. Если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина.
В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, показано применение препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует назначать в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.
При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе
®
в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.
При лечении
острого инфаркта миокарда
следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
Аритмии
Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.
Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.
Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa
Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.
Тромбоэмболии
Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.
При лечении
острого ишемического инсульта
следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, имеющего навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для контроля назначения лечения могут соответствующим образом учитываться результаты диагностических обследований, проведенных ранее.
Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт.ст. или диастолического АД >105 мм рт.ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.
Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.
У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе
®
не рекомендуется.
У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе
®
применять не следует.
У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе
®
не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <2.77 ммоль/л или >22.20 ммоль/л.
Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.
Использование в педиатрии
К настоящему времени опыт применения Актилизе
®
у детей ограничен.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии ургентных состояний.
Беременность и лактация
Опыт применения Актилизе
®
при беременности и в период лактации очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием.
При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. В связи с этим применение Актилизе
®
при беременности и в период кормления грудью не рекомендуется.
Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.
Клинические данные о влиянии Актилизе
®
на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.
Применение в детском возрасте
К настоящему времени опыт применения Актилизе
®
у детей ограничен.
При нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит.
Применение в пожилом возрасте
У пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе
®
должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
PC-RU-100123, октябрь 2018
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года. Не применять препарат по истечения срока годности.
Приготовленный раствор может храниться в холодильнике 24 ч, при температуре не выше 25°С - до 8 ч.
