Как эволюция может спасти от муковисцидоза

Эволюция — настолько удивительный и непредсказуемый процесс, что ему можно посвятить десятки тысяч книг, а все равно описано будет далеко не все, что только может придумать природа. Еще одно увлекательное и содержательное описание эволюции — на примере самых разных живых существ — приводит в своей новой книге «Удивительная эволюция» Джонатан Лосос. Русский перевод выходит в издательстве «Бомбора» в мае 2020 года. Проект Здоровье Mail.ru с разрешения правообладателей публикует фрагмент главы «Человеческая среда».

Pseudomonas aeruginosa — это пронырливая бактерия, широко распространенная в окружающей среде и обладающая высокой степенью адаптивности: она способна выживать в нефтяных пятнах и внутри космического корабля. Она заражает растения, нематод, плодовых мушек, рыбу и большинство млекопитающих. У людей она ответственна за заражение ожогов, ран, мочевыводящих путей и глаз.

Особенно данная бактерия любит влажность, и это делает человеческие легкие привлекательным для нее местом. Для большинства людей это не проблема: мы просто выкашливаем их и выплевываем. Но совсем иначе обстоит дело у тех, кто страдает от муковисцидоза. У людей с этим заболеванием очень густая слизь, что затрудняет очищение легких. P.aeruginosa и другие бактерии используют сгустки слизи, образуя так называемую «биопленку», которая проникает в самые укромные уголки и складочки, и ее потом трудно вывести. Результатом этого становятся инфекции, пневмония, поражение легких и часто летальный исход — P.aeruginosa является причиной смерти восьмидесяти процентов больных муковисцидозом.

Примерно в 2000 году врачи пришли к выводу, что в этом процессе участвует не только P.aeruginosa, колонизирующая организмы больных и окапывающаяся в легочных путях.

На самом деле летальный исход частично обусловлен эволюцией бактерии, начавшейся уже после ее колонизации организма, когда она адаптируется к своей новой воздухоносной среде таким образом, что ее сложно уничтожить. И это увеличивает ее губительное воздействие на организм.

Теперь мы понимаем, что это самый худший из возможных вариантов, так как подобные скопления людей способствовали передаче заметно эволюционировавших, смертельно опасных штаммов P. aeruginosa от одного человека к другому. В наши дни контакт между людьми с муковисцидозом максимально ограничен, особенно в больницах.

А потому сегодня большинство людей с муковисцидозом заражаются P.aeruginosa не от других больных, а из окружающей среды. С точки зрения микроба, каждый человек с этим заболеванием — это возможность, а каждая колонизация P.Aeruginosa — это эволюционно независимое событие. Что, конечно, приводит к теперь уже знакомому нам вопросу: эволюционируют ли штаммы P.aeruginosa похожим образом, когда адаптируются к одинаковым, но не идентичным средам, в данном случае к человеческим легким?

Теоретически ответ на этот вопрос можно получить в лаборатории, подобно многим экспериментальным эволюционным исследованиям в области микробиологии, которые мы обсуждали в последних трех главах. На самом деле такой эксперимент был проведен. Несколько предприимчивых канадских ученых создали искусственные человеческие легкие, изготовив вязкую липкую субстанцию, похожую на слизь в легких у больного муковисцидозом. Затем они поместили P.aeruginosa в чашки Петри, наполненные этой вязкой массой, и стали наблюдать за тем, как бактерии станут адаптироваться.

20 интересных фактов о человеческом теле — в нашей галерее:

Как и в большинстве эволюционных экспериментов с микробами, копии популяций P.aeruginosa продемонстрировали схожесть в адаптации к новому окружению. Но все популяции были получены из микробов одинаковой культурной среды в чашках Петри — все они изначально были генетически похожи. А штаммы P.aeruginosa у пациентов с муковисцидозом, вероятно, существенно отличаются друг от друга.

В большинстве случаев возникновения инфекции муковисцидоза мы не знаем природного источника P.aeruginosa.

Очень возможно, что путь колонизации случаен: к примеру, один человек заражается через воду из водопроводного крана, а другой — во время охоты на болотах. Эти штаммы P. aeruginosa теоретически могут быть адаптированы к самым разным средам и, вероятней всего, различаются генетически. И как мы знаем по предыдущим исследованиям, когда эксперимент начинается с популяций с неоднородной эволюционной и экологической историей, популяции могут адаптироваться своими особенными способами. Так что не стоит ждать того, что разнородные штаммы будут приспосабливаться к разным людям одинаково.

Но P.aeruginosa также должна отразить нападки других соперничающих с нею видов бактерий и справиться с липким слоем слизи. Давление естественного отбора в данном случае будет очень сильным.

Кроме того, в дыхательной системе человека много разных сред, от придаточной пазухи носа до бронхиол и альвеол. Как следствие, доступно множество разных ниш, отличающихся друг от друга воздушным потоком, влажностью, содержанием кислорода, поверхностной структурой, обилием слизи и концентрацией антибиотиков. Такое варьирование, а также индивидуальные различия людей могут привести к тому, что разные штаммы P.aeruginosa адаптируются по-разному не только у разных людей, но и внутри отдельного организма.

Как — это, конечно, не теоретический вопрос. Большинство тестирований эволюционной повторяемости в лабораторных условиях проводится из чистого любопытства. Станут ли грибок, взятый с дуба, и вагинальный грибок адаптироваться похожим образом, живя в чашке Петри, наполненной глюкозой, — это может вызвать интерес эволюционных биологов. А вот ответ на вопрос, будут ли бактерии адаптироваться одинаково в легких у людей с муковисцидозом, актуален и имеет важные последствия для нашего мира. Чем более повторяема эволюция бактерий, тем, возможно, легче будет разработать новые препараты и методы терапевтического лечения.

В мире, где отсутствует понятие об этике, ученые намеренно бы стали заражать людей муковисцидозом разными штаммами P.aeruginosa и внимательно отслеживали бы эволюцию бактерии. В реальном мире, конечно же, даже мысль о том, чтобы задумать подобный эксперимент, была бы противоестественной. Но по сути тот же самый цикл происходит, когда больных муковисцидозом атакует P.aeruginosa.

Именно такой природный эксперимент изучали ученые в копенгагенском центре исследования муковисцидоза в начале этого века. В рамках протокола лечения больные приходят в центр ежемесячно, чтобы сдать образцы мокроты, которые затем исследуются на наличие в ней P.aeruginosa. Тем, у кого результат положительный, немедленно назначают курс лечения, который иногда эффективно помогает избавиться от бактерий.

И хотя данные процедуры созданы специально с терапевтическими целями, они также помогли провести плодотворное эволюционное исследование. Работающие в центре врачи-клиницисты определяли инфекцию P.aeruginosa почти сразу после ее возникновения, а затем наблюдали и повторно брали у пациентов образцы на протяжении продолжительного времени вплоть до десяти лет. Сравнивая образцы, взятые у одного пациента в разное время, персонал мог проследить эволюционное развитие бактерии.

Датские исследователи секвенировали полный геном из более чем четырехсот образцов P.aeruginosa, взятых у тридцати четырех детей и подростков. В нескольких случаях штаммы у разных людей были очень похожими, и это говорило о том, что бактерия переходила от одного пациента к другому, несмотря на максимальные усилия врачей предотвратить подобную передачу.

И тогда возник вопрос, насколько похожими были эволюционные пути развития разных бактерий.

Сравнивая ДНК P.aeruginosa у определенного пациента в разные периоды времени, исследователи получили хронологию генетических изменений, произошедших после того, как бактерия колонизировала организм этого человека. Всего они обнаружили свыше двенадцати тысяч мутаций, что составляет в среднем более трех сотен на колонизирующий штамм.

Проблема заключалась в том, как разобраться в этом объеме информации. Какие изменения представляли адаптацию к новому окружению — человеческим легким, — а какие были случайными, не имеющими адаптивной значимости? Геном P.aeruginosa содержит более пяти тысяч генов и шести миллионов участков ДНК. И хотя прогресс в изучении бактерии значительный, у нас все равно очень ограниченное понимание того, как работает геном бактерии. Следовательно, у датских ученых было смутное представление о последствиях практически всех обнаруженных ими двенадцати тысяч генетических изменений.

11 знаменитостей, которые перенесли коронавирус:

Столкнувшись с этой дилеммой, исследователи испытали приступ вдохновения. Они сделали вывод, что конвергентная эволюция популяций, обитающих в похожем окружении, является ярким свидетельством адаптивной эволюции. Более того, известно, что микробы конвергентно используют одни и те же гены, чтобы адаптироваться к похожим условиям. И если мы хотим определить гены, участвующие в адаптации P.aeruginosa к жизни внутри организма человека, почему бы не попробовать поискать те, которые повторно мутируют у разных больных муковисцидозом?

Ученые составили список всех мутаций, сведя воедино количество штаммов, у которых наблюдались мутации в одном и том же гене. Всего мутации возникли почти в четырех тысячах генов, в трети они происходили во множестве штаммов. Конечно, два штамма могут приобрести мутации в одном и том же гене совершенно случайно.

Статистический анализ устанавливает порог на пяти: крайне маловероятно, что мутации в одном и том же гене в столь многих штаммах происходили случайно.

Пятьдесят два гена приобрели мутации в пяти и более штаммах. Рекорд поставил один ген, в котором двадцать штаммов — более половины от общего количества — претерпели генетическое изменение. Ученые рассматривали эти пятьдесят два гена в качестве возможных генов-кандидатов на конвергентную адаптацию — «кандидатные патоадаптивные гены, в которых мутации оптимизируют патогенную активность», говоря их языком.

Один из способов проверить эффективность данного метода — посмотреть, поможет ли он определить гены, уже участвовавшие в процессе адаптации P.aeruginosa. И действительно, половина обнаруженных ими генов были теми, которые уже определялись, в особенности гены, участвовавшие в эволюции сопротивляемости антибиотикам и формировании биопленки. Опираясь на конвергенцию, действительно можно установить гены, задействованные в патогенной адаптации.

Биохимическое функционирование семи этих генов уже известно, так что теперь исследование сконцентрировано на том, как изменение данных функций путем мутации может позволить P.aeruginosa адаптироваться к организмам больных муковисцидозом. Кроме того, девятнадцать конвергентных генов были «терра инкогнита», их функционирование оставалось тайной (что неудивительно, ведь мы не знаем, как работает почти половина генов P.aeruginosa). Понятно, что если мы не в курсе, что делает ген, мы не имеем представления о том, каким образом изменения в этом гене приведут к адаптации к окружению в виде человеческих легких. Выяснить, как работают эти гены, несомненно, является главным приоритетом.

Как бы я хотел завершить этот рассказ заголовком «Конвергентная эволюция спасает пациентов с муковисцидозом»… Но говорить об этом пока еще рано. Тем не менее ясно, что изучение конвергентной эволюции — предмет интереса не одной только науки: эти знания могут помочь нам разобраться, как патогенные (вызывающие заболевания) организмы атакуют людей, и, возможно, понять, какие терапевтические меры нам предпринять, чтобы бороться с ними.

Читайте также:

Почему взрываются зубы?

Исповедь врача, который пересаживает людям органы и страдает от мук совести

Как Лондон стал мировой столицей нечистот

Смотрите наши видео: