Целую популяцию так называемых ВИЧ-контроллеров обнаружили ученые в Демократической Республике Конго. В начале марта компания Abbott объявила, что в ДРК зафиксировано необычно много людей с положительным результатом теста на антитела к ВИЧ, но низкой или необнаруженной концентрацией вируса в крови. При этом никто из них никогда не получал лечения, а инфицированы они давно.
В компании считают, что именно эти люди — ключ к победе над ВИЧ. Так ли это, и куда вообще идет наука в этом вопросе, рассказывают специалисты.
На самом деле, ВИЧ-контроллеры встречались ученым и раньше. Но исследователи Abbott, Университета Джонса Хопкинса, Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Университета Миссури и Протестантского Университета Конго обнаружили, что их численность в ДРК составляет 2,7–4,3% по сравнению с 0,1–2,0% во всем мире.
«Обнаружение большой группы контроллеров ВИЧ в ДРК имеет большое значение, учитывая, что ВИЧ — это пожизненное хроническое заболевание, которое обычно прогрессирует с течением времени, — говорит Том Куинн, директор Глобального центра здравоохранения Джонса Хопкинса, руководитель Международного отдела исследований ВИЧ/СПИД Национального института аллергии и инфекционных заболеваний в Национальном институте здравоохранения и один из авторов исследования. — До этого исследования были выявлены лишь редкие случаи, когда инфекция не прогрессировала. Но столь высокая частота выявления необычна и свидетельствует о том, что на физиологическом уровне в ДРК происходит что-то интересное, что не является случайным».
Генная терапия: найти и отрезать
Ученые считают, что организм человека сам способен дать некий неожиданный иммунный ответ вирусу. И если понять его механизм, то можно найти и вакцину, полностью излечивающую от ВИЧ.
— Действительно, встречаются люди, которые более 20 лет живут с ВИЧ, но СПИДом не заболевают, — комментирует руководитель Федерального научно-методического центра по борьбе и профилактике ВИЧ-инфекции Вадим Покровский. — Их меньше 5%. Этих людей называют лонг-прогрессоры. А есть элитные контроллеры, у которых не наблюдается даже существенного снижения иммунитета. Про них говорят, что они «контролируют уровень вируса у себя в организме».
Понятно, что не они сами это делают, а организм каким-то образом не дает вирусу размножиться. Таких людей отслеживают, чтобы они подсказали, как нам лечить больных с ВИЧ.
— Это явление открыли более 15 лет назад, но пока ничего, кроме носительства определенных генов, не установили. Причем одни гены есть у европейцев, а другие распространены у африканцев.
В Европе к ВИЧ устойчиво около 1% населения. Эти люди отличаются мутацией в гене CCR5: вирус может присутствовать в их крови, но не может взаимодействовать с рецептором на поверхности клеток.
— Был случай первого больного, который вылечился от ВИЧ-инфекции, это так называемый «берлинский пациент». Тогда врачи использовали генетическую особенность: у донора костного мозга как раз был генетический маркер невосприимчивости к ВИЧ. Но подыскивать доноров, чтобы они соответствовали всем критериям и были невосприимчивы к ВИЧ-инфекции, довольно тяжело, — отмечает Вадим Покровский.
«Берлинским пациентом» был ВИЧ-позитивный американец Тимоти Рэй Браун. В 2007 году его лечили от лейкемии и трансплантировали клетки костного мозга от донора с нужной мутацией. В результате этой операции к 2009 году в крови Брауна ВИЧ исчез. Вторым человеком, который излечился от ВИЧ таким же способом в 2020 году, стал Адам Кастильехо, его назвали «лондонским пациентом».
— Кстати, если этот ген достается от отца и от матери, человек становится вообще невосприимчивым к ВИЧ-инфекции, по крайней мере при заражении половым путем. А если от одного из родителей, то у него медленнее прогрессирует заболевание, и он относится к лонг-прогрессорам, — добавляет эксперт.
Идея здесь заложена совершенно ясная — поиск новых методов лечения. Но подбирать доноров трудно: за 10 лет удалось провести совсем мало удачных операций. Массово этот метод никак не может применяться.
Поэтому одна из разработок, которые идут в мире, заключается в том, чтобы не пересаживать клетки от донора, а научиться модифицировать клетки самого человека так, чтобы у них не было рецептора для прикрепления вируса, и они стали невосприимчивы к ВИЧ. Теоретически для этой цели можно брать клетки костного мозга, обрабатывать их, превращать в клетки, невосприимчивые к ВИЧ, и пересаживать человеку назад.
- Читайте также: Второй в мире излечившийся от ВИЧ пациент рассказал о себе
Ярче всего в этом направлении выступил китайский генетик Хэ Цзянькуй. В 2018 году он генетически модифицировал несколько эмбрионов, чтобы сделать их невосприимчивыми к ВИЧ. Хэ работал с парами, в которых ВИЧ-положительными были мужчины. Задачей ученого было отключить ген CCR5. Геном был изменен в 16 эмбрионах, из них 11 были использованы для искусственного оплодотворения. Одна женщина в результате забеременела. Так родились близнецы Лулу и Нана.
Но эксперимент прошел не так, как планировал ученый. Он хотел воссоздать существующую в природе мутацию в гене CCR5, которая должна защищать своего носителя от ВИЧ. По словам Хэ, обе копии гена CCR5 удалось изменить лишь у одной из близняшек. У второй отредактирована одна копия, так что она теоретически может заразиться ВИЧ. Эксперимент был признан неэтичным, и ученый получил три года тюрьмы.
Будущее антиретровирусной терапии: вытащить и убить
— Второе направление связано с лечением уже традиционными препаратами — антиретровирусной терапией, — отмечает Вадим Покровский.
Сейчас для подавления размножения вируса достаточно двух препаратов, но, к сожалению, речь идет только о подавлении вируса, который еще не находится в геноме клеток. А особенность вируса иммунодефицита как раз в том, что он встраивается в геном и там может длительно сохраняться.
Считается, что такие клетки могут жить более двадцати лет. И если перестать проходить лечение, то вирус, который сохранился в геноме, начинает активизироваться. Вот из-за этого в настоящее время все лечение основано на пожизненном приеме АРВТ.
Но если даже два препарата принимать много лет, это ведет к определенным токсическим эффектам, которые могут быть и очень отдаленными. С другой стороны, стопроцентного подавления вируса не происходит, какие-то воспалительные процессы идут, и это влияет на развитие других заболеваний. Так что пожизненный прием терапии нас удовлетворять не может, и нужны средства, которые бы добивали вирус, который спрятался в геноме клеток.
Есть некоторые простые подходы. Сейчас разрабатывается метод, каким образом активировать вирус, находящийся в неактивной форме, чтобы он вышел и его можно было уничтожить. Поэтому к имеющейся АРВ-терапии пытаются добавить вещества, которые бы активировали скрытый вирус.
В 2018 году жителю Бразилии был назначен курс лечения агрессивной комбинацией антиретровирусных препаратов и никотинамида, который делает зараженные клетки более уязвимыми перед иммунной системой. Ученые уже осторожно заявили о новом случае полного излечения от ВИЧ-инфекции, так как вирус пока себя не проявил. Выздоровевшего человека окрестили «пациентом из Сан-Паулу». Но врачи пока не исследовали все его органы, чтобы подтвердить полное отсутствие вируса. Кроме того, в 2013 году похожей интенсивной терапии подвергли ребенка из штата Миссисипи в США. Девочка считалась вылеченной, но через два года после прекращения приема препаратов вирус вновь проявился.
— Другой подход — подобраться к вирусу, который скрыт в геноме. Предлагаются различные методики, которые бы позволили блокировать или вырезать этот фрагмент, который встроен в длинную цепочку человеческого гена. Причем идею взяли у бактерий. Выяснилось, что их тоже атакуют вирусы, и бактерии разработали против них систему защиты, которая позволяет распознать нежелательный ген бактериофага и потом его уничтожить.
Исследования в этом направлении идут очень интенсивно, и мы ждем, что в ближайшее время появятся результаты клинических испытаний. Пока можно сказать, что на животных моделях получены обнадеживающие результаты.
Исследователи из Медицинского центра Университета Небраски и Университета Темпл в США смогли полностью вылечить от ВИЧ-инфекции трех мышей. Ученые предположили, что от вируса можно избавиться с помощью технологии редактирования генома, которая называется CRISPR-Cas9.
Они разработали двухступенчатую методику борьбы с ВИЧ у мышей, которым пересадили стволовые клетки крови человека и заразили их вирусом. Первым этапом стало использование на протяжении месяца антиретровирусных препаратов. Когда количество копий вируса упало до минимума, ученые применили CRISPR-Cas9, вырезав ДНК ВИЧ из генома клеток. Правда, только в ходе повторного эксперимента ученые смогли вылечить трех мышей из шести.
Исследователи акцентируют внимание на том, что это лишь начало пути. «Исследование показывает, что при последовательном применении АРВТ и редактировании генома можно устранить ВИЧ из клеток и органов животных, — говорит ведущий автор исследования Камель Халили. — В течение года мы приступим к испытаниям на обезьянах, и возможно, даже на людях».
— А вот с прививкой от ВИЧ сложнее. Разработкой таких вакцин во всем мире занимаются уже не меньше 30 лет, и все пока что неудачно, — рассказывает Вадим Покровский.
Тут что важно: к ВИЧ-инфекции не развивается иммунитет. После перенесенной кори человек 20–30 лет сохраняет иммунитет. При ВИЧ — нет. Антител много, но они с вирусом не справляются. Это — главная причина, почему пока не разработана эффективная вакцина.
Но есть такая идея: вводить людям антитела раз в три месяца, в шесть — и так человек становится защищенным от заражения. Это — метод пассивной иммунизации для тех людей, которые относятся к группам повышенного риска заражения. Есть, правда, альтернативный вариант — доконтактная профилактика, принятие АРВТ с профилактической целью. Пока ДКП принимается каждый день по таблетке, но уже начали испытывать препараты пролонгированного действия для профилактики.
Тем временем в России
В России, судя по этому обзору, который дал Вадим Покровский, решили сосредоточиться именно на генной терапии. К примеру, «Динавир». Там используется тот же принцип, что и при лечении «берлинского» и «лондонского пациентов» — воздействие на рецептор CCR5, к которому прикрепляется вирус. Но в российской разработке работают не с клетками донора, а модифицируют клетки самого инфицированного ВИЧ пациента, убирая этот рецептор, чтобы вирусу было не к чему прикрепляться. Потом клетки снова инъекционно вводятся в организм человека.
Второй метод основан на удалении вируса из генома. В организм вводится некий фермент, который движется по ДНК клеток, обнаруживает там вирус, блокирует его и вырезает этот кусок из клетки.
Обе разработки находятся на начальной стадии, но, по словам главы Роспоребнадзора Анны Поповой, на подходе есть еще некий новый препарат антиретровирусной терапии. «Мы очень надеемся, что препарат покажет себя и в клинических испытаниях таким же эффективным, как и в доклинике, но, безусловно, раньше чем через 2-3 года говорить о выведении его на рынок преждевременно», — заявила Попова агентству РИА Новости.
Новинки на рынке
— Какие там два года, — удивляется председатель правления международной организации Life4me+, кандидат химических наук Алекс Шнайдер. — Причем странно: люди ведут какие-то исследования, но нигде их на конференциях не представляют. Обычно, как только появляется какая-то идея, ее представляют на конференции, чтобы понять, насколько это перспективно. И обе разработки в области генной терапии — это тоже неперспективно, если мы говорим про излечение ВИЧ в массах. Такие стратегии в итоге могут привести к излечению от ВИЧ, но скорее в индивидуальном случае. Подобные исследования важны для развития фундаментальной науки по генной терапии. Но их невозможно применять для массового излечения от ВИЧ.
И конкретно этих двух российских разработок не будет на рынке ни через пять, ни через десять лет. Тем более что есть более многообещающие подходы. Например, новые формы лекарств долгого действия до одного года в виде имплантата — это ближайшее будущее.
Более многообещающие подходы — это, например, рентгеноконтрастные имплантаты следующего поколения, которые выделяют препарат ислатравир и уже продемонстрировали обнадеживающие результаты в качестве возможной доконтактной профилактики ВИЧ, длительностью 1 год! Фактически это может заменить прививку от ВИЧ.
Еще одна новинка — антиретровирусный препарат ленакапавир. Благодаря новому механизму действия он эффективен против штаммов ВИЧ-1, устойчивых к основным классам антиретровирусных препаратов. Результаты исследования ленакапавира показали высокую эффективность для людей, живущих с ВИЧ, которые имеют тяжелую историю лечения по причине множественной лекарственной устойчивости.
— Это то, что выйдет на рынке лет через пять. А вообще будущее за методом shock and kill («шокировать и уничтожить»), направленным на скрытые резервуары ВИЧ, и терапевтическими вакцинами. Эти вакцины усиливают иммунный ответ таким образом, что организм впоследствии может самостоятельно контролировать инфекцию в течение длительного периода времени без приема антиретровирусной терапии. По аналогии с другими вакцинами, она может состоять из нескольких доз, которые вводятся через определенный промежуток времени. Конечно, и у этой стратегии есть определенные сложности, но она вполне реалистична. Например, в Лозанне уже начались испытания такой вакцины, — добавляет Алекс Шнайдер.
А самая последняя новинка — вышел новый каботегравир и рилпивирин, одного укола хватает на 8 недель.
