В работе была использована созданная ранее в России линия трансгенных мышей, которая подходит для исследования процессов гибели нервных клеток.
Гибель нейронов в лобных и височных долях головного мозга приводит к атрофии соответствующих отделов и развитию ранней формы деменции. Изучение молекулярных механизмов этой патологии позволит приблизиться к разработке и тестированию новых методов терапии неизлечимого сегодня заболевания.
Результаты обширного исследования, выполненного интернациональным коллективом ученых, включающим российских специалистов трех московских институтов, Екатеринбурга, Санкт-Петербурга и их коллег из Нидерландов и Германии, опубликованы в журнале Journal of Cellular and Molecular Medicine. Проект поддержан грантом Российского научного фонда (РНФ).
«Проведенное большим интернациональным коллективом ученых исследование стало очередным шагом на пути создания патогенетической терапии фронто-темпоральной дегенерации — тяжелого заболевания, для которого до сих пор не существует эффективных методов лечения», — рассказывает Наталья Нинкина, руководитель проекта по гранту РНФ, профессор, доктор медицинских наук, заведующая лабораторией генетического моделирования нейродегенеративных процессов Института физиологически активных веществ (ИФАВ) РАН (Черноголовка).
Лучшие научные фото 2020 года — в нашей галерее:
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и ряд других деменций, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и боковой амиотрофический склероз сопровождаются избирательной гибелью нервных клеток, что приводит к атрофии определенных отделов центральной нервной системы.
При поражении головного мозга развиваются деменции, которые до сих пор остаются одними из самых страшных заболеваний современности и практически не поддаются лечению. Деменции в большинстве случаев считаются возрастными недугами.
Однако при лобно-височной деменции, или фронтотемпоральной лобарной дегенерации (ФТЛД), патологический процесс развивается относительно рано — в возрасте 45–65 лет.
ФТЛД составляет от 10 до 20% всех случаев слабоумия, являясь самым распространенным видом деменции среди представителей молодого и среднего возраста. Патологические изменения головного мозга приводят к когнитивным, социальным и эмоциональным нарушениям. Меняются личностные и поведенческие черты, появляются речевые трудности, проблемы с памятью и процессами организации и планирования.
Причины нейродегенеративных заболеваний и непосредственные патогенные механизмы, приводящие к гибели нейронов, не до конца ясны, однако, последние исследования позволили выделить общие для ряда патологий признаки, например, слипание белков и образование нерастворимых внутриклеточных характерных включений. Известно, что некоторые наследственные формы бокового амиотрофического склероза, а также ФТЛД связаны с мутациями в гене белка FUS, отвечающего за исправления ошибок в ДНК, транспорт РНК и другие важные процессы, поддерживающие нормальное функционирование РНК в клетке. Слипание «неправильных» форм этого белка и их накопление в виде агрегатов внутри клеток ведет к гибели нейронов.
Исследование нейродегенеративных процессов было выведено на новый уровень благодаря созданию трансгенных мышей, в нервной системе которых синтезировались те самые «неправильные» белки. Так, на этих модельных организмах было показано, что небольшие количества мутантного белка FUS могут быть устранены системами естественной защиты двигательных нейронов, что предотвращает развитие бокового амиотрофического склероза. Однако внутренняя защита нейронов коры головного мозга оказалась менее эффективной против патогенных форм белка FUS, и с возрастом у трансгенных мышей, производящих мутантный белок человека, могли развиваться признаки ФТЛД.
Звезды, лечившиеся от психических заболеваний, — в нашей галерее:
Чтобы воспроизвести основные признаки заболевания в экспериментальной модели, ученые Института физиологически активных веществ РАН в Черноголовке специально подготовили группы трансгенных мышей. Далее сотрудники лаборатории психиатрической нейробиологии Первого МГМУ имени И. М. Сеченова совместно с коллегами из Института трансляционной медицины Санкт-Петербургского Университета и Маастрихтского университета (Нидерланды) провели поведенческое тестирование и молекулярно-биологический анализ нервной системы трансгенных мышей. Охарактеризовав у модельных животных клинические и биохимические признаки развития поражения головного мозга по типу ФТЛД, исследователи разработали протокол для тестирования на этой модели новых соединений, способных изменять, замедлять или останавливать прогрессию болезни. Животных разделили на две группы: половина перед исследованиями получала определенные препараты, а вторая осталась без лечения.
Экспериментальные животные прошли много необычных на первый взгляд испытаний, которые, тем не менее, являются обычной практикой для ученых-нейрофизиологов: например, их помещали в лабиринт с открытыми и закрытыми частями, отмечая, как скоро животные начинают прятаться; сажали попеременно в освещенную и темную клетки.
Все поведенческие тесты проводили согласно современным биоэтическим требованиям. Таким образом ученые оценивали уровни устойчивости к развитию экспериментальной депрессии, показатели состояния тревожности, способности к аналитической оценке опасности.
Только целая серия подобных экспериментов позволила сделать выводы о когнитивных нарушениях и эффективности воздействия различных препаратов. Затем ученые исследователи соответствующие отделы головного мозга экспериментальных животных — гиппокампа и префронтальной коры, так как именно в них обнаруживают ключевые изменения при ФТЛД. Срезы окрашивали антителами на различные белки и анализировали с помощью современных высокотехнологичных микроскопов: специальный краситель позволяет распознать пораженные нейроны на срезе, выявить патогенные включения в их цитоплазме и оценить степень разрушения нервной ткани.
Помимо этого, образцы ткани сравнили по количеству синтезируемых белков, характерных для этого заболевания. Исследования подтвердили характерные для ФТЛД изменения в головном мозге трансгенных мышей и, что особенно важно, выявили соединения, способные эти изменения ослаблять.
«Созданная нами ранее трансгенная модель FUS-протеинопатии позволяет воспроизводить в экспериментальных мышах целый каскад патологических процессов, запускаемый в результате нарушения структуры ДНК/РНК-связывающего белка FUS. Мы можем моделировать заболевания человека, в патогенезе которых важная роль принадлежит FUS-протеинопатии: это ряд форм бокового амиотрофического склероза и ФТЛД», — заключает Наталья Нинкина.
Важно отметить, что эти абсолютно разные по клинической картине заболевания имеют общий молекулярный механизм, но разное местонахождение патологического процесса. Поэтому методы лечения определенных форм бокового амиотрофического склероза и ФТЛД, направленные на коррекцию патологических каскадов FUS-протеинопатии, могут перекрываться. Это подтвердили результаты представленного исследования.
Читайте также:
Смотрите наши видео:
