- вилтоларсен (viltolarsen)

Раствор для инфузий бесцветный прозрачный.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, 0.1 н. раствор хлороводородной кислоты, 0.1 н. раствор натрия гидроксида, вода д/и.

Содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 250 мг препарата, то есть, по сути, не содержит натрия.

5 мл - флаконы из прозрачного боросиликатного стекла типа I (1) - пачки картонные.

Средство предназначено для связывания с 53 экзоном пре-мРНК дистрофина, что приводит к исключению этого экзона во время процессинга мРНК у пациентов с генетическими мутациями, которые возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона. Пропуск 53 экзона обеспечивает продукцию внутренне "усеченного" белка дистрофина у пациентов с генетическими мутациями, которые возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона.

Вводят путем в/в инфузии в течение 1 ч. Предполагаемая биодоступность составляет 100%, а медиана T_max - около 1 ч (конец инфузии). Средний равновесный V_d составляет 300 мл/кг (%CV=14 при дозе 80 мг/кг). Связывание с белками плазмы крови колеблется в диапазоне от 39% до 40% и не зависит от концентрации средства. Метаболиты не выявлены ни в моче, ни в плазме. Выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 - 2.5 ч (%CV=8), плазменный клиренс - 217 мл/ч/кг (%CV=22).

Лечение мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) у пациентов с подтвержденной мутацией гена DMD, у которых генетическое тестирование подтвердило наличие мутации гена дистрофина (например, мутации экзонов 43–52, 45–52, 47–52, 48–52, 49–52, 50–52, 52), поддающиеся лечению путем пропуска 53 экзона, с момента постановки диагноза.

Повышенная чувствительность к вилтоларсену.

Рекомендуемая доза для взрослых - 80 мг/кг, вводится в течение 1 ч в виде в/в капельной инфузии 1 раз в неделю.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, боль в животе.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит и ринорея.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение фракции выброса.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - реакция в месте инъекции (кровоподтек, эритема, реакция и отек в месте инъекции), пирексия.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто - ушиб.

Вилтоларсен имеет низкий потенциал лекарственного взаимодействия с основными ферментами системы цитохрома P450 и белками-переносчиками лекарственных препаратов у человека.

Вилтоларсен показан для лечения МДД у пациентов с подтвержденной мутацией гена DMD, которую возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона, включая пациентов детского возраста.

Поскольку МДД является Х-сцепленной патологией, целесообразность применения у женщин не установлена.

Эффективность и безопасность лечения у пациентов на постоянной ИВЛ и у пациентов с поздней, неамбулаторной стадией заболевания не установлены. При назначении этим пациентам целесообразность введения следует определять с учетом остаточной двигательной функции и т.д. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после введения вилтоларсена, и следует регулярно оценивать эффективность, чтобы определить, необходимо ли продолжать его введение. При отсутствии эффекта применение должно быть прекращено.

Если вилтоларсен вводится женщинам с дистрофинопатией, имеющим нормальную Х-хромосому, он может снижать нормальную экспрессию дистрофина, поэтому его не следует назначать таким пациентам. Клинические испытания у женщин не проводились.

У животных, получавших вилтоларсен, наблюдали нефротоксичность. У пациентов, получающих вилтоларсен, необходим мониторинг функции почек. Снижение массы скелетных мышц влияет на уровень креатинина в сыворотке, следовательно, сывороточный креатинин не является надежным показателем функции почек у пациентов с МДД. До начала применения необходимо определить уровень цистатина С в сыворотке, соотношение белок/креатинин в моче. Следует рассмотреть измерение скорости клубочковой фильтрации до начала лечения. Во время лечения необходимо проведение общего анализа мочи 1 раз в месяц, рекомендован мониторинг нефротоксичности. С этой целью 1 раз в 3 месяца следует определять уровень цистатина С в сыворотке крови и соотношение белок/креатинин в моче. Для мониторинга уровня белка в моче следует использовать образцы, которые, предположительно, не содержат экскретируемый вилтоларсен. Допустимо использовать образцы, собранные в день применения вилтоларсена до начала инфузии либо не ранее чем через 48 ч после последней инфузии. В качестве альтернативы возможно использовать лабораторный тест, который не предполагает использования пирогаллолового красного, т.к. этот реагент способен вступать в перекрестную реакцию с вилтоларсеном, который выделяется с мочой, что приведет к ложноположительному результату определения белка в моче.

В случае стойкого нарушения функции почек, повышения уровня цистатина С в сыворотке крови или протеинурии необходимо обратиться к детскому нефрологу для дальнейшего обследования.

Как и при использовании всех олигонуклеотидов, существует вероятность иммуногенности. Выявление образования антител в значительной мере зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. Кроме того, наблюдаемая частота выявления положительной реакции на антитела при проведении анализа может зависеть от ряда факторов, включая методику анализа, особенности обращения с образцами, время взятия образцов, применение сопутствующих препаратов и имеющиеся заболевания. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител в проведенных исследованиях 1 и 2 с частотой обнаружения антител в других исследованиях может быть недостоверным. В целом в ходе исследований существенной иммуногенности не обнаружено. Данный факт указывает на то, что вилтоларсен не является высокоиммуногенным.

Беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными, вилтоларсен следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможные риски для плода. Полученные у человека и животных данные по влиянию вилтоларсена на выработку молока, наличию вилтоларсена в грудном молоке или влиянию препарата на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Следует учитывать терапевтическую пользу применения вилтоларсена и преимущества грудного вскармливания при рассмотрении возможности продолжения или прекращения грудного вскармливания.