Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Противоопухолевый препарат
Действующее вещество
- темозоломид (temozolomide)
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
белого с розоватым оттенком цвета, не содержащий механических включений.
| 1 фл. | |
| темозоломид | 100 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол - 600 мг, треонин - 160 мг, полисорбат 80 - 120 мг, натрия цитрата дигидрат - 235.2 мг, хлористоводородная кислота концентрированная - 160 мг.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 100 мл (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Темозоломид - имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О
6
и дополнительным алкилированием в положении N
7
. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
Распределение
Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость.
V
d
не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).
Выведение
Т
1/2
из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 5-амино-4-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T
1/2
не зависят от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.
Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м
2
на один цикл лечения.
Показания
- впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
- распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
- выраженная миелосупрессия;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК).
С осторожностью:
пожилой возраст (старше 70 лет); нарушение функции почек или печени тяжелой степени.
Дозировка
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Лечение взрослых пациентов старше 18 лет
Первичное лечение
проводят
в комбинации с лучевой терапией
. Темодал
®
назначают в дозе 75 мг/м
2
ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако применение препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление применения препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал
®
во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал® при комбинированном лечении с лучевой терапией
| Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Темодал®* | Прекращение приема препарата Темодал® |
| Абсолютное число нейтрофилов | ≥500/мкл, но <1500/мкл | <500/мкл |
| Число тромбоцитов | ≥10 000/мкл, но <100 000/мкл | <10 000/мкл |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
* Возобновление применения препарата Темодал
®
возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия
назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1:
Темодал
®
назначают в дозе 150 мг/м
2
в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2:
доза препарата Темодал
®
может быть увеличена до 200 мг/м
2
/сут, при условии, что в цикле лечения 1 выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал
®
не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м
2
, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал
®
осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал
®
следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал® при адъювантной терапии
| Ступень | Доза (мг/м2/сут) | Примечание |
| -1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3) |
| 0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал® при адъювантной терапии
| Критерий токсичности | Уменьшить дозу препарата Темодал® на 1 ступень (см. табл. 2) | Прекращение приема препарата Темодал® |
| Абсолютное число нейтрофилов | <1000/мкл | * |
| Число тромбоцитов | <50 000/мкл | * |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
* Темодал
®
следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м
2
, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал
®
назначают в дозе 200 мг/м
2
1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).
Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м
2
1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м
2
/сут при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.
Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
У пациентов, получающих Темодал
®
, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал
®
и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.
Начинать лечение препаратом Темодал
®
можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м
2
)
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.
Особые группы пациентов
Препарат Темодал
®
у
детей в возрасте от 3 лет и старше
следуют применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у
детей младше 3 лет
отсутствуют.
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темодал
®
у
пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С)
и
почечной недостаточностью
отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у
пациентов пожилого возраста (старше 70 лет)
возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Правила приготовления раствора для инфузий
Приготовление раствора для инфузий следует проводить в строго асептических условиях.
Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путем вращения флаконов, не допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2.5 мг/мл темозоломида.
Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 ч, включая время инфузии.
Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.
Раствор необходимо вводить в/в в течение 90 мин.
Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0.9%
.
Препарат не совместим с растворами декстрозы. Т.к. исследования совместимости темозоломида, лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими в/в препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.
Побочные действия
Опыт применения капсул в клинических исследованиях
У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщалось о сходных нежелательных реакциях: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
| Системно-органный класс | Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид)n=288* | Адъювантная терапияn=224 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||
| Часто | Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта | Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
| Нечасто | Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный симптом | |
| Со стороны системы кроветворения | ||
| Часто | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
| Нечасто | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии |
| Со стороны эндокринной системы | ||
| Нечасто | Синдром Иценко-Кушинга | Синдром Иценко-Кушинга |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Очень часто | Анорексия | Анорексия |
| Часто | Гипергликемия, снижение массы тела | Снижение массы тела |
| Нечасто | Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела | Гипергликемия, повышение массы тела |
| Нарушения психики | ||
| Часто | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница |
| Нечасто | Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия |
| Со стороны нервной системы | ||
| Очень часто | Головная боль | Судороги, головная боль |
| Часто | Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, невропатия, парестезия, расстройство речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), невропатия, периферическая невропатия, парестезия, нарушения речи, тремор |
| Нечасто | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушение, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологическое расстройства (неуточненные), периферическая невропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение |
| Со стороны органа зрения | ||
| Часто | Нечеткость зрения | Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
| Нечасто | Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу | Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз |
| Со стороны органа слуха | ||
| Часто | Снижение слуха | Снижение слуха, звон в ушах |
| Нечасто | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе | Глухота, головокружение, боль в ухе |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||
| Часто | Кровоизлияния, отеки, отек ног | Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног |
| Нечасто | Сердцебиение, мозговое кровоизлияние, гипертензия | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Часто | Одышка, кашель | Одышка, кашель |
| Нечасто | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
| Часто | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
| Нечасто | Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Очень часто | Сыпь, алопеция | Сыпь, алопеция |
| Часто | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд | Сухость кожи, зуд |
| Нечасто | Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации | Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||
| Часто | Мышечная слабость, артралгия | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия |
| Нечасто | Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия | Миопатия, боль в спине |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||
| Часто | Учащенное мочеиспускание, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто | Дизурия | |
| Со стороны половых органов и молочной железы | ||
| Нечасто | Импотенция | Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Очень часто | Усталость | Усталость |
| Часто | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса |
| Нечасто | Астения, покраснение, ощущение "приливов" жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов |
| Лабораторные исследования | ||
| Часто | Повышение активности АЛТ | Повышение активности АЛТ |
| Нечасто | Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение активности ACT |
* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.
Лабораторные показатели
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 ч) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темодал
®
.
Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Редко | Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii |
| Со стороны системы кроветворения | |
| Очень часто | Нейтропения или лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4) |
| Нечасто | Панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения |
| Со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто | Анорексия |
| Часто | Снижение массы тела |
| Со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль |
| Часто | Сонливость, головокружение, парестезия |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Часто | Одышка |
| Со стороны пищеварительной системы | |
| Очень часто | Рвота, тошнота, запор |
| Часто | Диарея, боль в животе, диспепсия |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Часто | Сыпь, зуд, алопеция |
| Очень редко | Многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто | Усталость |
| Часто | Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса |
| Очень редко | Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек |
Результаты лабораторных исследований
Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
Пол
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20 000/мкл), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Пациенты детского возраста
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
Опыт применения темозоломида для в/в введения
Препарат Темодал
®
в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темодал
®
в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для в/в введения (n=35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.
Постмаркетинговый опыт применения
Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения.
Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде
| Инфекционные и паразитарные заболевания1 | |
| Нечасто | Цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как цитомегаловирус, вирус гепатита В2, герпетический менингоэнцефалит2, сепсис2 |
| Со стороны системы кроветворения | |
| Очень редко | Длительная панцитопения, апластическая анемия2 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | |
| Очень редко | Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз |
| Со стороны эндокринной системы1 | |
| Нечасто | Несахарный диабет |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Очень редко | Интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность2 |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей1 | |
| Часто | Повышение печеночных ферментов |
| Нечасто | Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность2 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| Очень редко | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона |
1
Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.
2
Включая случаи с летальным исходом.
Передозировка
Использование препарата в дозах 500 мг/м
2
, 750 мг/м
2
, 1000 мг/м
2
и 1250 мг/м
2
(суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.
Лечение:
антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита - МТИК.
На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н
2
-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал
®
совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Пациенты детского возраста
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.
Особые указания
Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций
Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii)и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.
Герпетический менингоэнцефалит
В постмаркетинговый период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в т.ч. при одновременном применении стероидов.
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii
Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Вирус гепатита В
Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в т.ч. с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в т.ч. случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить соотношение польза/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить соотношение польза/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.
Злокачественные заболевания
Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в т.ч. миелолейкоз.
Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темодал
®
. Противорвотная терапия может применяться до или после введения темозоломида.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов
Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой
Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.
Лабораторные показатели
У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал
®
и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Вводить препарат Темодал
®
можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 ч с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1500/мкл и количество тромбоцитов не составит >100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов <1000/мкл или тромбоцитов <50 000/мкл в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м
2
). Уровни дозы включают 100 мг/м
2
, 150 мг/м
2
и 200 мг/м
2
. Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м
2
.
Пациенты мужского пола
Мужчины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал
®
и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.
Использование в педиатрии
Нет клинических данных по применению препарата Темодал
®
у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения у детей ограничен.
Натрий
Препарат Темодал
®
содержит 2.4 ммоль натрия в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету со сниженным содержанием натрия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.
Беременность и лактация
Применение препарата Темодал
®
противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение в детском возрасте
Противопоказан в детском возрасте до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
При нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препарат при выраженной почечной недостаточности.
При нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать препарат при выраженной печеночной недостаточности.
Применение в пожилом возрасте
С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 70 лет.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать Срок годности - 4 года. Не использовать по истечении срока годности.
