Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы

Действующее вещество

- асциминиб (asciminib)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "20" на одной стороне и логотипом "Novartis" на другой.

1 таб.
асциминиб (в форме асциминиба гидрохлорида)20 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (мелкодисперсная, E460), целлюлоза микрокристаллическая (гранулированная, E460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (E463), кроскармеллоза натрия (E468), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав пленочной оболочки: поливиниловый спирт (E1203), титана диоксид (E171), тальк (E553b), лецитин (E322), камедь ксантановая (E415), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид желтый (E172).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-фиолетового цвета до белого с фиолетовым оттенком, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "40" на одной стороне и логотипом "Novartis" на другой.

1 таб.
асциминиб (в форме асциминиба гидрохлорида)40 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (мелкодисперсная, E460), целлюлоза микрокристаллическая (гранулированная, E460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (E463), кроскармеллоза натрия (E468), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав пленочной оболочки: поливиниловый спирт (E1203), титана диоксид (E171), тальк (E553b), лецитин (E322), камедь ксантановая (E415), краситель железа оксид черный (E172), краситель железа оксид красный (E172).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу.Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Механизм действия

Асциминиб является мощным пероральным ингибитором тирозинкиназы ABL/BCR-ABL1. Асциминиб ингибирует киназную активность ABL1 гибридного белка BCR-ABL1, специфически воздействуя на миристоильный карман ABL.

Фармакодинамические эффекты

В условиях in vitro асциминиб подавляет тирозинкиназную активность ABL1 при средних значениях IC50 менее 3 нмоль. В опухолевых клетках, полученных от пациентов, асциминиб специфически подавляет пролиферацию клеток, содержащих BCR-ABL1, при значениях IC50 от 1 до 25 нмоль. В клетках, экспрессирующих дикий ген BCR-ABL1 или мутацию T315I, асциминиб подавляет рост клеток при средних значениях IC50 0.61±0.21 и 7.64±3.22 нмоль, соответственно.

В мышиных моделях ксенотрансплантата ХМЛ асциминиб дозозависимым образом подавлял рост опухолей, содержащих либо дикий тип гена, либо мутацию T315I BCR-ABL1, при этом регрессия опухоли отмечалась при дозах выше 7.5 мг/кг или 30 мг/кг 2 раза/сут, соответственно.

Влияние на электрофизиологию сердца

Применение препарата Сцембликс связано с зависимым от экспозиции удлинением интервала QT. Корреляцию между концентрацией асциминиба и предполагаемым максимальным средним изменением интервала QT от исходного уровня с коррекцией по формуле Фредерика (ΔQTcF) оценивали у 239 пациентов с Ph+ ХМЛ или Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Сцембликс в дозах от 10 до 280 мг 2 раза/сут и от 80 до 200 мг 1 раз/сут. Расчетное среднее значение ΔQTcF составило 3.35 мс (верхняя граница 90% ДИ: 4.43 мс) при применении препарата Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза/сут, 3.64 мс (верхняя граница 90% ДИ: 4.68 мс) в дозе 80 мг 1 раз/сут и 5.37 мс (верхняя граница 90% доверительного интервала: 6.77 мс) в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Клиническая эффективность и безопасность

Ph+ ХМЛ-ХФ

Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Сцембликс у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме миелоидным лейкозом в хронической фазе (Ph+ ХМЛ-ХФ), ранее получавших 2 или более ингибитора тирозинкиназы, были продемонстрированы в многоцентровом рандомизированном исследовании с активным контролем и открытом исследовании фазы III ASCEMBL.

В этом исследовании в общей сложности 233 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 со стратификацией на основании статуса большого цитогенетического ответа (БЦО) на исходном уровне для получения либо препарата Сцембликс 40 мг 2 раза/сут (N=157), либо бозутиниба в дозе 500 мг 1 раз/сут (N=76). Пациенты продолжали лечение до развития неприемлемой токсичности или регистрации терапевтической неудачи.

В популяции пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ 51.5% были женщинами, а 48.5% мужчинами; медиана возраста составила 52 года (диапазон: от 19 до 83 лет). Из 233 пациентов 18.9% были в возрасте 65 лет и старше, а 2.6% - в возрасте 75 лет и старше. Пациенты принадлежали к европеоидной расе (74.7%), монголоидной расе (14.2%) и негроидной расе (4.3%). Из 233 пациентов у 80.7% и 18% общее состояние по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) было 0 или 1, соответственно. Пациенты, которые ранее получили 2, 3, 4, 5 или более линии предшествующей терапии ИТК, составляли 48.1%, 31.3%, 14.6% и 6%, соответственно. Медиана продолжительности лечения составила 67 недель (диапазон: от 0.1 до 162 недель) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, и 30 недель (диапазон: от 1 до 149 недель) у пациентов, получавших бозутиниб.

Первичной конечной точкой исследования была частота большого молекулярного ответа (БМО) через 24 недели, определяемого как соотношение BCR-ABL1 <0.1% по международной шкале [IS]. Вторичной конечной точкой была частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) через 24 недели, определяемого как отсутствие метафаз в костном мозге при оценке по меньшей мере 20 метафаз.

Основные результаты оценки эффективности в исследовании ASCEMBL резюмированы в таблице 5.

Таблица 5. Результаты оценки эффективности у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее получавших 2 или более ингибиторов тирозинкиназы (ASCEMBL) [5,7]

Сцембликс 40 мг 2 раза/сутБозутиниб 500 мг 1 раз/сутРазличие (95% ДИ)Значение р
Частота БМО, % (95% ДИ)через 24 неделиN=15725.48(18.87, 33.04)N=7613.16(6.49, 22.87)12.241(2.19, 22.30)0.0292
Частота ПЦО, % (95% ДИ) через 24 неделиN=103340.78(31.20, 50.9)N=62324.19(14.22, 36.74)17.3(3.62, 30.99)0.0192,4

1 При коррекции на основании статуса большого цитогенетического ответа на исходном уровне.

2 Двусторонний тест Кохрана-Мантеля-Гензеля со стратификацией на основании статуса большого цитогенетического ответа на исходном уровне.

3 Анализ ПЦО, основанный на пациентах с отсутствием ПЦО на исходном уровне.

4 Номинальное значение р.

Согласно результатам анализа "экспозиция-ответ" прогнозируемая частота БМО через 24 недели в группе применения препарата Сцембликс в дозе 80 мг 1 раз/сут была сопоставима с частотой БМО через 24 недели в исследовании ASCEMBL при использовании препарата Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза/сут.

В исследовании ASCEMBL у 12.7% пациентов, получавших препарат Сцембликс, и у 13.2% пациентов, получавших бозутиниб, на исходном уровне определялась одна или несколько мутаций BCR-ABL1. БМО через 24 недели был достигнут у 35.3% и 24.8% пациентов, получавших препарат Сцембликс, с наличием или отсутствием какой-либо мутации в гене BCR-ABL1 на исходном уровне, соответственно. БМО через 24 недели был достигнут у 25% и 11.1% пациентов, получавших бозутиниб, с наличием или отсутствием какой-либо мутации на исходном уровне, соответственно. Частота БМО на неделе 24 у пациентов, у которых рандомизированная терапия являлась третьей, четвертой, пятой или последующей линией применения ИТК, составила 29.3%, 25% и 16.1% в группе препарата Сцембликс и 20%, 13.8% и 0% у пациентов в группе бозутиниба, соответственно.

Частота БМО на неделе 48 составила 29.3% (95% ДИ: 22.32, 37.08) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, и 13.2% (95% ДИ: 6.49, 22.87) у пациентов, получавших бозутиниб. Согласно оценке Каплана-Мейера, доля пациентов группы препарата Сцембликс, у которых БМО сохранялся в течение не менее 48 недель, составила 96.1% (95% ДИ: 85.4, 99).

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I

Клиническую эффективность и безопасность препарата Сцембликс у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I оценивали в многоцентровом открытом исследовании фазы I первого применения у человека X2101.

В этом исследовании в общей сложности 185 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с наличием (N=115) или отсутствием (N=70) мутации T315I получали препарат Сцембликс в дозах от 10 до 200 мг 2 раза/сут или от 80 до 200 мг 1 раз/сут. Среди них 48 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I получали препарат Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут. Пациенты продолжали лечение до развития неприемлемой токсичности или регистрации терапевтической неудачи.

В популяции пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I, которые получали препарат Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут, 77.1% были мужчинами, а 22.9% женщинами; медиана возраста составляла 56.5 лет (диапазон: от 26 до 86 лет). Из 48 пациентов 33.3% были в возрасте 65 лет и старше, а 8.3% - в возрасте 75 лет и старше. Пациенты принадлежали к европеоидной расе (47.9%), монголоидной расе (25%) и негроидной расе (2.1%). У 75% и 25% пациентов общее состояние по шкале ECOG было 0 или 1, соответственно. Пациенты, которые ранее получили 1, 2, 3, 4 и 5 или более линии предшествующей терапии ИТК, составляли 16.7%, 31.3%, 35.4%, 14.6% и 2.1%, соответственно. Медиана продолжительности лечения составила 108 недель (диапазон: от 2 до 215 недель).

БМО на неделе 24 был достигнут у 42.2% подлежащих оценке пациентов (N=45), которые получали препарат Сцембликс (95% ДИ: 27.7-57.8%).

Фармакокинетика

Всасывание

Асциминиб быстро всасывается, при этом Cmax в плазме крови достигается через 2-3 ч после перорального приема, независимо от дозы. Среднее геометрическое значение (geoCV%) Cmax в равновесном состоянии составляет 1781 нг/мл (23%) и 793 нг/мл (49%) после приема препарата Сцембликс в дозе 80 мг 1 раз/сут и 40 мг 2 раза/сут, соответственно. geoCV% Cmax в равновесном состоянии составляет 5642 нг/мл (40%) после приема препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут. geoCV% AUCtau составляет 5262 нг×ч/мл (48%) после приема препарата Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза/сут.

Данные, полученные на моделях фармакокинетики, основанные на физиологии (ФКОФ), позволяют предположить, что абсорбция асциминиба составляет приблизительно 100%, а биодоступность - приблизительно 73%. Биодоступность асциминиба может быть снижена при одновременном применении пероральных лекарственных средств, содержащих гидроксипропил-Р-циклодекстрин в качестве вспомогательного вещества. Одновременное применение многократных доз итраконазола, содержащего гидроксипропил-Р-циклодекстрин, в суммарной дозе 8 г на 40 мг асциминиба, снижает AUCinf асциминиба на 40.2% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи

Прием пищи снижает биодоступность асциминиба, при этом еда с высоким содержанием жиров оказывает большее влияние на фармакокинетику асциминиба, чем еда с низким содержанием жиров. AUC асциминиба снижается на 62.3% при приеме пищи с высоким содержанием жиров и на 30% при приеме пищи с низким содержанием жиров по сравнению с применением препарата натощак, независимо от дозы (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие").

Распределение

Согласно данным анализа популяционной фармакокинетики, кажущийся объем распределения асциминиба в равновесном состоянии составляет 111 л. Асциминиб распределяется главным образом в плазме со средним соотношением концентрации в крови к концентрации в плазме 0.58, независимо от дозы. Асциминиб на 97.3% связывается с белками плазмы человека, независимо от дозы.

Метаболизм

Асциминиб метаболизируется преимущественно посредством опосредованного изофермента CYP3A4 окисления (36%), опосредованного UGT2B7 и UGT2B17 глюкуронирования (13.3% и 7.8%, соответственно). Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что секреция асциминиба с желчью посредством BCRP составляет 31.1% от его общего системного клиренса. Асциминиб является основным циркулирующим компонентом плазмы (92.7% от введенной дозы).

Выведение

Асциминиб выводится преимущественно с калом и в незначительной степени через почки. После перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозы 80 мг [14C]-меченного асциминиба 80% и 11% дозы асциминиба было обнаружено в кале и моче, соответственно. При выведении с калом асциминиб в неизмененном виде составляет 56.7% введенной дозы.

На основании данных анализа популяционной фармакокинетики общий пероральный клиренс (CL/F) асциминиба составляет 6.31 л/ч. Конечный T1/2 асциминиба составляет от 7 до 15 ч.

Линейность/нелинейность

Асциминиб демонстрирует небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (AUC и Cmax) в диапазоне доз от 10 до 200 мг, принимаемых 1 или 2 раза/сут. Среднее геометрическое соотношение коэффициента накопления выше примерно в 2 раза, независимо от дозы. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней при применении препарата в дозе 40 мг 2 раза/сут.

Оценка потенциала лекарственного взаимодействия in vitro

Ферменты CYP450 и UGT

В условиях in vitro асциминиб обратимо ингибирует изоферменты CYP3A4/5, CYP2C9 и UGT1A1 при концентрациях в плазме, достигаемых при применении препарата в общей суточной дозе 80 мг. Кроме того, асциминиб обратимо ингибирует изоферменты CYP2C8 и CYP2C19 при концентрациях в плазме, достигаемых при применении препарата в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Транспортеры

Асциминиб является субстратом BCRP и P-gp. Асциминиб ингибирует BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1 при значениях Ki 24.3, 21.7, 2.46, 1.92 и 3.41 мкмоль, соответственно. На основании данных, полученных в моделях ФКОФ, клинически значимого взаимодействия с субстратами этих переносчиков не ожидается, за исключением OCT1, клиническая значимость в отношении которого при применении препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут в настоящее время неизвестна.

Множественные пути

Асциминиб метаболизируется посредством нескольких путей, включая ферменты CYP3A4, UGT2B7 и UGT2B17, а также желчь, секретируемую транспортером BCRP.

Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие множественные метаболические пути, могут влиять на экспозицию препарата Сцембликс.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (65 лет или старше)

В исследовании ASCEMBL 44 из 233 (18.9%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 6 (2.6%) - в возрасте 75 лет и старше. В исследовании X2101 16 из 48 (33.3%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 4 (8.3%) - в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности препарата Сцембликс между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. Для оценки различий в безопасности или эффективности применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше количество участников было недостаточным.

Пол/расовая принадлежность/масса тела

Системная экспозиция асциминиба не зависит от пола, расовой принадлежности или массы тела в какой-либо клинически значимой степени.

Нарушение функции почек

Было проведено специальное исследование применения при нарушении функции почек, включившее 6 пациентов с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [аСКФ] ≥90 мл/мин) и 8 пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не требующим диализа (аСКФ от 15 до <30 мл/мин). Значения AUCinf и Cmax асциминиба увеличивались на 56% и 8%, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению с участниками с нормальной функцией почек после перорального приема однократной дозы препарата Сцембликс 40 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Результаты анализа в модели популяционной фармакокинетики свидетельствуют об увеличении медианы AUC0-24ч асциминиба в равновесном состоянии на 11.5% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Было проведено специальное исследование применения препарата при нарушении функции печени, включившее 8 участников с нормальной функцией печени, нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда-Пью с суммой баллов от 5 до 6), средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью с суммой баллов от 7 до 9) или тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью с суммой баллов от 10 до 15). Значения AUCinf и Cmax асциминиба увеличивались на 22%, 3% и 66% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени, соответственно, по сравнению с участниками с нормальной функцией печени после перорального приема однократной дозы препарата Сцембликс 40 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Данные доклинической безопасности

Асциминиб оценивали в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксичности.

Фармакологическая безопасность

В исследованиях фармакологической безопасности асциминиб в дозах до 600 мг/кг/сут не оказывал влияния на центральную нервную и дыхательную системы у крыс.

В исследовании in vitro асциминиб подавлял ген, кодирующий α-субъединицу калиевого канала человека (hERG), при значениях IC50, равных 11.4 мкмоль. Это значение отражается в клиническом запасе безопасности, по меньшей мере в 200, 100 или 30 раз превышающем Cmax свободного асциминиба у пациентов при применении препарата в дозах 40 мг 2 раза/сут, 80 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут, соответственно.

Умеренные сердечно-сосудистые эффекты (учащение пульса, снижение систолического давления, снижение среднего АД и снижение пульсового АД) наблюдались в исследованиях кардиологической безопасности у собак in vivo. Удлинения QTc у собак не отмечалось вплоть до максимальной экспозиции свободного асциминиба 6.3 мкмоль/л.

Токсичность многократных доз

В исследования токсичности многократных доз поджелудочная железа, печень, кроветворная система, надпочечники и желудочно-кишечный тракт были идентифицированы как органы-мишени асциминиба.

Эффекты со стороны поджелудочной железы (повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, поражение ацинарных клеток) наблюдались у собак при значениях AUC, не превышающие таковые у пациентов, получавших препарат в дозах 40 мг 2 раза/сут, 80 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут. Наблюдалась тенденция к разрешению эффектов.

Повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина наблюдалось у крыс, собак и обезьян. Гистопатологические изменения печени (центродолевая гипертрофия гепатоцитов, небольшая гиперплазия желчных протоков, усиление некроза отдельных гепатоцитов и диффузная гепатоцеллюлярная гипертрофия) были отмечены у крыс и обезьян. Эти изменения происходили при значениях AUC, эквивалентных (крысы) или в 8-18 раз превышающих (собаки и обезьяны) таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза/сут или 80 мг 1 раз/сут. Значение AUC было ниже (крысы), эквивалентным (собаки) или примерно в 2 раза выше (обезьяны) экспозиции у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза/сут. Эти изменения были полностью обратимыми.

У всех видов влияние на систему кроветворения (снижение количества эритроцитов, увеличение пигментации селезенки или костного мозга и повышение количества ретикулоцитов) соответствовало легкой регенеративной внесосудистой гемолитической анемии. Эти изменения происходили при значениях AUC, эквивалентных (крысы) или в 1014 раз превышающих (собаки и обезьяны) таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза/сут или 80 мг 1 раз/сут. Значение AUC было ниже (крысы), эквивалентным (собаки) или примерно в 2 раза выше (обезьяны) экспозиции у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза/сут. Эти изменения были полностью обратимыми.

Минимальная гипертрофия/гиперплазия слизистой оболочки (увеличение толщины слизистой оболочки с частым удлинением ворсинок) определялась в двенадцатиперстной кишке крыс при значениях AUC в 30 или 22 раза превышающих таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза/сут или 80 мг 1 раз/сут, соответственно. Значение AUC было в 4 раза выше, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза/сут. Это изменение было полностью обратимым.

Минимальная или легкая гипертрофия надпочечников и снижение вакуолизации в пучковой зоне от легкой до умеренной степени наблюдались при значениях AUC, эквивалентных (обезьяны) или в 13-19 раз (крысы) превышающих таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза/сут или 80 мг 1 раз/сут, соответственно. Значение AUC было ниже (обезьяны) или примерно в 2 раза выше (крысы) экспозиции у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза/сут, соответственно. Эти изменения были полностью обратимыми.

Канцерогенность и мутагенность

Асциминиб не обладал мутагенным, кластогенным или анеугенным потенциалом ни в условиях in vitro, ни in vivo. Исследования канцерогенности асциминиба не проводились.

Репродуктивная токсичность

В исследованиях эмбриофетальной токсичности беременные животные получали асциминиб внутрь в дозах 25, 150 и 600 мг/кг/сут (крысы) и 15, 50 и 300 мг/кг/сут (кролики) в период органогенеза.

У крыс асциминиб не переносился беременными животными в дозе 600 мг/кг/сут, что приводило к преждевременному закрытию группы данной дозы. Случаи связанной с асциминибом гибели эмбриона и плода при дозах, не превышающих 150 мг/кг/сут, отсутствовали. Наблюдалось дозозависимое увеличение массы плода при дозах 25 и 150 мг/кг/сут. Изменения в мочевыводящих путях и скелете плода (череп, позвоночник и ребра), свидетельствующие об изменениях в скорости развития, наблюдались преимущественно при уровне дозы 150 мг/кг/сут. Небольшое увеличение частоты пороков развития (анасарка и пороки сердца) и некоторых висцеральных изменений, указывающих на неблагоприятное влияние на эмбриофетальное развитие, также наблюдалось при уровне дозы 150 мг/кг/сут.

Максимальная доза препарата, не приводящая к развитию видимых нежелательных эффектов (NOAEL), для беременной самки составляла 150 мг/кг/сут, а NOAEL для плода - 25 мг/кг/сут. При NOAEL 25 мг/кг/сут у плода значения AUC были эквивалентны или ниже тех, что определялись у животных при использовании препарата в дозах 40 мг 2 раза/сут или 80 мг 1 раз/сут, соответственно. При NOAEL 25 мг/кг/сут у плода значения AUC были ниже тех, что определялись у животных при использовании препарата в дозе 200 мг 2 раза/сут.

У кроликов доза 300 мг/кг/сут вызвала осложнения резорбции у беременных животных, что способствовало преждевременному закрытию группы данной дозы. Повышение частоты резорбции, указывающей на эмбриофетальную токсичность, и низкая частота сердечных пороков, указывающих на тератогенность, наблюдались при использовании дозы 50 мг/кг/сутки. Влияния на рост плода не наблюдалось. NOAEL для токсичности у беременной самки составила 50 мг/кг/сут, а NOAEL для плода - 15 мг/кг/сут. При NOAEL 15 мг/кг/сут у плода значения AUC были эквивалентны или ниже тех, что определялись у животных при использовании препарата в дозах 40 мг 2 раза/сут или 80 мг 1 раз/сут, соответственно. При NOAEL 15 мг/кг/сут у плода значения AUC были ниже тех, что определялись у пациентов при использовании препарата в дозе 200 мг 2 раза/сут .

Фототоксичность

У мышей асциминиб вызывал дозозависимые фототоксические эффекты, начиная с дозы 200 мг/кг/сут. При дозе NOAEL 60 мг/кг/сут экспозиция, основанная на Cmax в плазме, была в 15, 6 или 2 раза выше, чем экспозиция у пациентов, получавших 40 мг 2 раза/сут, 80 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут, соответственно.

Показания

Препарат Сцембликс показан для лечения взрослых пациентов с:

  • хроническим миелоидным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе (ХФ) после предшествующей терапии двумя или более ингибиторами тирозинкиназы;
  • Ph+ ХМЛ в ХФ с мутацией T315I.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к асциминибу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Дозировка

Терапию препаратом Сцембликс назначает врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат Сцембликс следует принимать внутрь натощак. Препарат Сцембликс следует принимать, по меньшей мере, через 2 ч после или за 1 ч до еды (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие"). Таблетки следует проглатывать целиком. Их нельзя разламывать, измельчать или разжевывать.

Взрослые пациенты

Ph+ ХМЛ-ХФ

Рекомендуемая суточная доза препарата Сцембликс составляет 80 мг. Препарат Сцембликс можно принимать внутрь либо в дозе 80 мг 1 раз/сут примерно в одно и то же время каждый день, либо в дозе 40 мг 2 раза/сут примерно через 12-часовые интервалы. Пациенты, переходящие с режима "40 мг 2 раза/сут" на режим "80 мг 1 раз/сут", должны начать прием препарата Сцембликс 1 раз/сут примерно через 12 ч после приема последней дозы режима 2 раза/сут, а затем продолжить применение препарата в дозе 80 мг 1 раз/сут.

Пациенты, переходящие с режима "80 мг 1 раз/сут" на режим "40 мг 2 раза/сут", должны начать прием препарата Сцембликс 2 раза/сут примерно через 24 ч после приема последней дозы режима 1 раз/сут, а затем продолжить применение препарата в дозе 40 мг 2 раза/сут примерно через 12-часовые интервалы.

При необходимости врач может внести изменения в режим дозирования.

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I

Рекомендуемая доза препарата Сцембликс составляет 200 мг внутрь 2 раза/сут примерно через 12-часовые интервалы.

Лечение препаратом Сцембликс необходимо прекратить в случае прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропущенные дозы

Режим применения 1 раз/сут: если доза препарата Сцембликс была пропущена более чем 12 ч назад, ее не следует восполнять, а следующую дозу необходимо принять в обычное время.

Режим применения 2 раза/сут: если доза препарата Сцембликс была пропущена более чем 6 ч назад, ее не следует восполнять, а следующую дозу необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы

Ph+ ХМЛ-ХФ

Для коррекции нежелательных лекарственных реакций дозу препарата Сцембликс можно снизить, как описано в таблице 1, в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Если нежелательные лекарственные реакции эффективно контролируются, использование препарата Сцембликс можно возобновить, как описано в таблице 1.

Терапию препаратом Сцембликс следует полностью прекратить у пациентов с непереносимостью общей суточной дозы 40 мг.

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I

Для коррекции нежелательных реакций дозу препарата Сцембликс можно снизить, как описано в таблице 1, в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Если нежелательные реакции эффективно контролируются, использование препарата Сцембликс можно возобновить, как описано в таблице 1.

Терапию препаратом Сцембликс следует полностью прекратить у пациентов с непереносимостью дозы 160 мг 2 раза/сут.

Таблица 1. Изменение дозы препарата Сцембликс

Начальная дозаСниженная дозаДоза при возобновлении терапии
80 мг 1 раз/сут40 мг 1 раз/сут80 мг 1 раз/сут
40 мг 2 раза/сут20 мг 2 раза/сут40 мг 2 раза/сут
200 мг 2 раза/сут160 мг 2 раза/сут200 мг 2 раза/сут

Рекомендуемое изменение дозы для коррекции отдельных нежелательных реакций показано в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемое изменение дозы препарата Сцембликс для коррекции отдельных нежелательных реакций

Нежелательная реакцияИзменение дозы
Тромбоцитопения и/или нейтропения
АКН1 <1×109/л и/или количество тромбоцитов <50×109/лПриостановка терапии препаратом Сцембликс до тех пор, пока не будет достигнуто АКН ≥1×109/л и/или количество тромбоцитов ≥50×109/лВ случае разрешения явления:В течение 2 недель: возобновление терапии препаратом Сцембликс в начальной дозе.По прошествии более 2 недель: возобновление терапии препаратом Сцембликс в сниженной дозе.При рецидивирующей тяжелой тромбоцитопении и/или нейтропении приостановка терапии препаратом Сцембликс до тех пор, пока не будет достигнуто АНК ≥1×109/л и/или количество тромбоцитов ≥50×109/л, с последующим возобновлением лечения в сниженной дозе
Бессимптомное повышение уровня амилазы и/или липазы
Повышение >2×ВГН2Приостановка терапии препаратом Сцембликс до тех пор, пока значение не снизится до уровня <1.5×ВГНВ случае разрешения: возобновление терапии препаратом Сцембликс в сниженной дозе. В случае повторного развития явления после снижении дозы: полное прекращение терапии препаратом СцембликсНежелательное явление не разрешилось: полное прекращение терапии препаратом Сцембликс. Проведение диагностических исследований, чтобы исключить панкреатит
Гематологические нежелательные лекарственные реакции
Клинически значимые явления средней или тяжелой степениПриостановка терапии препаратом Сцембликс до разрешения явленияВ случае разрешения: возобновление терапии препаратом Сцембликс в сниженной дозе.Нежелательное явление не разрешилось: полное прекращение терапии препаратом Сцембликс.

1 АКН: абсолютное количество нейтрофилов.

2 ВГН: верхняя граница нормы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легким, средней степенью или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы препарата Сцембликс не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, получающих препарат Сцембликс 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легким, средней степенью или тяжелым нарушением функции печени коррекция дозы препарата Сцембликс не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, получающих препарат Сцембликс 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста (65 лет или старше)

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сцембликс у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Сцембликс был оценен у 356 пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе (ХФ) и фазе акселерации (ФА), получавших препарат Сцембликс в качестве монотерапии. Он основан на популяции для оценки безопасности в опорном исследовании фазы III A2301 (ASCEMBL) (пациенты с Ph+ ХМЛ-ХФ, N=156) и исследовании фазы I X2101, включавшей пациентов с:

  • Ph+ ХМЛ-ХФ (N=115);
  • Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I (N=70);
  • Ph+ ХМЛ-ФА (N=15).

В популяцию для оценки безопасности (N=356) входили пациенты, получавшие препарат Сцембликс в дозах от 10 до 200 мг 2 раза/сут и от 80 до 200 мг 1 раз/сут. В объединенной популяции медиана продолжительности применения препарата составила 89 недель (диапазон: от 0.1 до 342 недель).

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени (частота ≥20%) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, были костно-мышечная боль (36.2%), инфекции верхних дыхательных путей (28.1%), тромбоцитопения (27.5%), общая слабость (25.8%), головная боль (23.6%), повышение уровня ферментов поджелудочной железы (21.3%), артралгия (21.3%) и тошнота (20.2%). Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени (частота ≥5%) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, были тромбоцитопения (18.5%), нейтропения (15.7%), повышение уровня ферментов поджелудочной железы (12.4%), артериальная гипертензия (8.4%) и анемия (5.3%).

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 12.4% пациентов, получавших препарат Сцембликс. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (частота ≥1%) были плевральный выпот (2.5%), инфекции нижних дыхательных путей (2.2%), тромбоцитопения (1.7%), лихорадка (1.4%), панкреатит (1.1%), неинфекционные заболевания, некардиальная боль в груди (1.1%) и рвота (1.1%).

На основании результатов анализа "объем применения-безопасность", прогнозируемый профиль безопасности препарата Сцембликс при применении в дозе 80 мг 1 раз/сут схож с таковым у дозы 40 мг 2 раза/сут.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции из клинических исследований (таблица 3 и таблица 4), перечислены по системно-органным классам MedDRA. В каждом системно-органном классе нежелательные лекарственные реакции упорядочены по убыванию частоты. Внутри каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Кроме того, каждой нежелательной лекарственной реакции присвоена категория частоты, которая определяется на основании следующей классификации (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Сцембликс в клинических исследованиях

Сцембликс 40 мг 2 раза/сут1N=156 n (%) Любой степениБозутиниб 500 мг1 раз/сут2 N=76 n (%) Любой степениСцембликс 40 мг 2 раза/сут1N=156 n (%) ≥3 степениБозутиниб 500 мг1 раз/сут2 N=76 n (%) ≥3 степениПопуляция для оценки безопасности препарата Сцембликс3 N=356 (%) Любой степениКатегория частоты3 N=356 Любой степени
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей4
38 (24.4)7 (9.2)1 (0.6)0100 (28.1)Очень часто
Инфекция нижних дыхательных путей5
6 (3.8)2 (2.6)1 (0.6)026 (7.3)Часто
Грипп
5 (3.2)2 (2.6)0015 (4.2)Часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения6
46 (29.5)15 (19.7)35 (22.4)7 (9.2)98 (27.5)Очень часто
Нейтропения7
36 (23.1)16 (21.1)29 (18.6)11 (14.5)69 (19.4)Очень часто
Анемия8
15 (9.6)7 (9.2)2 (1.3)3 (3.9)45 (12.6)Очень часто
Фебрильная нейтропения
1 (0,6)01 (0,6)03 (0,8)Нечасто
Нарушения метаболизма и питания
Дислипидемия9
9 (5.8)2 (2.6)4 (2.6)037 (10.4)Очень часто
Снижение аппетита
7 (4.5)6 (7.9)0024 (6.7)Часто
Со стороны нервной системы
Головная боль
29 (18.6)11 (14.5)3 (1.9)084 (23.6)Очень часто
Головокружение
11 (7.1)2 (2.6)0040 (11.2)Очень часто
Со стороны органа зрения
Нечеткость зрения
4 (2.6)00017 (4.8)Часто
Сухость глаз
3 (1.9)2 (2.6)0019 (5.3)Часто
Со стороны сердца
Сердцебиение
4 (2.6)00015 (4.2)Часто
Со стороны сосудов
Гипертензия10
19 (12.2)4 (5.3)9 (5.8)3 (3.9)64 (18)Очень часто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель
12 (7.7)5 (6.6)0044 (12.4)Очень часто
Плевральный выпот
2 (1.3)3 (3.9)02 (2.6)16 (4.5)Часто
Одышка
8 (5.1)4 (5.3)0033 (9.3)Часто
Боль в груди некардиального происхождения
8 (5,1)1 (1.3)2 (1.3)026 (7.3)Часто
Со стороны ЖКТ
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы11
13 (8.3)7 (9.2)6 (3.8)4 (5.3)76 (21.3)Очень часто
Рвота
11 (7.1)20 (26.3)2 (1.3)055 (15.4)Очень часто
Диарея
18 (11.5)54 (71.1)08 (10.5)71 (19.9)Очень часто
Тошнота
18 (11.5)35 (46.1)1 (0.6)072 (20.2)Очень часто
Боль в животе12
15 (9.6)17 (22.4)02 (2.6)71 (19.9)Очень часто
Панкреатит13
00009 (2.5)Часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня печеночных ферментов14
10 (6.4)24 (31.6)3 (1.9)13 (17.1)51 (14.3)Очень часто
Повышение уровня билирубина в крови15
3 (1.9)1 (1.3)0013 (3.7)Часто
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь16
20 (12.8)19 (25)04 (5.3)68 (19.1)Очень часто
Крапивница
2 (1.3)2 (2.6)0012 (3.4)Часто
Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Боль в костях и мышцах17
29 (18.6)11 (14.5)2 (1.3)1 (1.3)129 (36.2)Очень часто
Артралгия
19 (12.2)3 (3.9)0076 (21.3)Очень часто
Общие нарушения и реакции в месте введения
Усталость18
26 (16.7)8 (10.5)1 (0.6)1 (1.3)92 (25.8)Очень часто
Зуд
8 (5.1)5 (6.6)01 (1.3)44 (12.4)Очень часто
Лихорадка19
6 (3,8)7 (9,2)2 (1,3)1 (1,3)33 (9,3)Часто
Отек20
10 (6.4)2 (2.6)0033 (9.3)Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение уровня КФК в крови
3 (1.9)3 (3.9)3 (1.9)1 (1.3)12 (3.4)Часто
Удлинение интервала QT на ЭКГ
2 (1.3)01 (0.6)03 (0.8)Нечасто

1 Медиана продолжительности применения препарата Сцембликс: 67 недель (диапазон: от 0.1 до 162 недель), лечение продолжают получать 56.7% пациентов [Обновление SCS 2.1.1.2, таблица 2-3].

2 Медиана продолжительности применения бозутиниба: 30 недель (диапазон: от 1 до 149 недель), лечение продолжают получать 22.4% пациентов [Обновление SCS 2.1.1.2, таблица 2-3].

3 Частота основана на явлениях любой степени, возникших при применении препарата Сцембликс, в популяции для оценки безопасности (A2301 и X2101) для (N=356).

4 Инфекции верхних дыхательных путей включают: инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит и ринит.

5 Инфекции нижних дыхательных путей включают: пневмонию, бронхит и трахеобронхит.

6 Тромбоцитопения включает: тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

7 Нейтропения включает: нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

8 Анемия включает: анемию, снижение уровня гемоглобина, нормоцитарную анемию.

9 Дислипидемия включает: гипертриглицеридемию, повышение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов в крови, гиперлипидемию и дислипидемию.

10 Гипертензия включает: гипертензию и повышение АД.

11 Повышение активности ферментов поджелудочной железы включает: повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы и гиперлипаземию.

12 Боль в животе включает: боль в животе и боль в верхних отделах живота.

13 Панкреатит включает: панкреатит и острый панкреатит.

14 Повышение активности печеночных ферментов включает: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и повышение уровня трансаминаз;

15 Повышение уровня билирубина в крови включает: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня конъюгированного билирубина и гипербилирубинемию.

16 Сыпь включает: сыпь и макуло-папулезную сыпь.

17 Костно-мышечная боль включает: боль в конечностях, боль в спине, миалгию, боль в костях, костно-мышечную боль, боль в шее, костно-мышечную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт.

18 Общая слабость включает: общую слабость и астению.

19 Лихорадка включает: лихорадку и повышение температуры тела.

20 Отек включает: отек и периферический отек.

Снижение уровня фосфатов было зарегистрировано как лабораторное отклонение у 16.7% (любой степени) и 6.4% (3/4 степени) из 156 пациентов, получавших препарат Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза/сут.

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Сцембликс у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I (исследование X2101)

Нежелательные реакцииСцембликс 200 мг 2 раза/сут N=48 n (%) Любой степениСцембликс 200 мг 2 раза/сут N=48 n (%) ≥3 степени
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей16 (12.5)0
Инфекция нижних дыхательных путей24 (8.3)2 (4.2)
Со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения39 (18.8)8 (16.7)
Нейтропения47 (14.6)6 (12.5)
Анемия55 (10.4)3 (6.3)
Нарушения метаболизма и питания
Дислипидемия62 (4.2)1 (2.1)
Снижение аппетита2 (4.2)0
Со стороны нервной системы
Головная боль8 (16.7)1 (2.1)
Головокружение3 (6.3)0
Со стороны органа зрения
Нечеткость зрения1 (2.1)0
Сухость глаз2 (4.2)0
Со стороны сердца
Сердцебиение2 (4.2)0
Со стороны сосудов
Гипертензия85 (10.4)3 (6.3)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель7 (14.6)0
Одышка3 (6.3)0
Боль в груди некардиального происхождения3 (6.3)1 (2.1)
Плевральный выпот1 (2.1)1 (2.1)
Со стороны ЖКТ
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы815 (31.3)11 (22.9)
Тошнота13 (27.1)0
Диарея10 (20.8)1 (2.1)
Рвота9 (18.8)3 (6.3)
Боль в животе97 (14.6)3 (6.3)
Панкреатит101 (2.1)0
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня печеночных ферментов119 (18.8)4 (8.3)
Повышение уровня билирубина в крови123 (6.3)0
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь137 (14.6)0
Крапивница1 (2.1)0
Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Костно-мышечная боль1418 (37.5)1 (2.1)
Артралгия8 (16.7)0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Общая слабость1515 (31.3)1 (2.1)
Зуд6 (12.5)0
Отек165 (10.4)2 (4.2)
Гипертермия174 (8.3)0
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение уровня КФК в крови2 (4.2)0

1 Инфекции верхних дыхательных путей включают: инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит и ринит.

2 Инфекции нижних дыхательных путей включают пневмонию, бронхит и трахеобронхит.

3 Тромбоцитопения включает: тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

4 Нейтропения включает: нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

5 Анемия включает: анемию, снижение уровня гемоглобина, нормоцитарную анемию.

6 Дислипидемия включает: гипертриглицеридемию, повышение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов в крови, гиперлипидемию и дислипидемию.

7 Гипертензия включает: гипертензию и повышение АД.

8 Повышение активности ферментов поджелудочной железы включает: повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы и гиперлипаземию.

9 Боль в животе включает: боль в животе и боль в верхних отделах живота.

10 Панкреатит включает: панкреатит и острый панкреатит.

11 Повышение активности печеночных ферментов включает: повышение уровня АЛТ,АСТ, ГГТ и повышение уровня трансаминаз;

12 Повышение уровня билирубина в крови включает: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня конъюгированного билирубина и гипербилирубинемию.

13 Сыпь включает: сыпь и макуло-папулезную сыпь.

14 Костно-мышечная боль включает: боль в конечностях, боль в спине, миалгию, боль в костях, костно-мышечную боль, боль в шее, костно-мышечную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт.

15 Общая слабость включает: общую слабость и астению.

16 Отек включает: отек и периферический отек.

17 Лихорадка включает: лихорадку и повышение температуры тела.

Снижение уровня фосфатов было зарегистрировано как лабораторное отклонение у 45.8% (любой степени) и 63% (3/4 степени) из 48 пациентов, получавших препарат Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Описание отдельных нежелательных реакций

Миелосупрессия

Тромбоцитопения возникла у 98 из 356 (27.5%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3 и 4 степени были зарегистрированы у 24 (6.7%) и 42 (11.8%) пациентов, соответственно. Среди пациентов с тромбоцитопенией ≥ 3 степени медиана времени до первого возникновения явления составила 6 недель (диапазон: от 0.1 до 64 недель) при медиане продолжительности любого возникшего явления 1.71 недели (95% ДИ, диапазон: от 1.43 до 2 недель). Из 98 пациентов с тромбоцитопенией 7 (2%) полностью прекратили прием препарата Сцембликс, в то время как терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 45 (12.6%) пациентов из-за нежелательной реакции. Нейтропения возникла у 69 из 356 (19.4%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3 и 4 степени были зарегистрированы у 27 (7.6%) и 29 (8.1%) пациентов, соответственно. Среди пациентов с нейтропенией ≥3 степени медиана времени до первого возникновения явления составила 6 недель (диапазон: от 0.1 до 180 недель) при медиане продолжительности любого возникшего явления 1.7 недели (95% ДИ, диапазон: от 1.29 до 2 недель). Из 69 пациентов с нейтропенией 4 (1.1%) полностью прекратили прием препарата Сцембликс, в то время как терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 34 (9.6%) пациентов из-за нежелательной лекарственной реакции. Анемия развилась у 45 из 356 (12.6%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3 степени были зарегистрированы у 19 (5.3%) пациентов. Среди пациентов с анемией ≥3 степени медиана времени до первого возникновения явления составила 30 недель (диапазон: от 0.4 до 207 недель) при медиане продолжительности любого возникшего явления 0.9 недели (95% ДИ, диапазон: от 0.4 до 2.1 недели). Из 45 пациентов с анемией терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 2 (0.6%) пациентов из-за нежелательной лекарственной реакции.

Передозировка

Имеется лишь небольшой опыт по передозировке препаратом Сцембликс. В клинических исследованиях препарат Сцембликс использовали в дозах до 280 мг 2 раза/сут без признаков повышения токсичности. Во всех случаях подозрения на передозировку необходимо начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, которые могут повышать концентрацию асциминиба в плазме крови

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Результаты, полученные на моделях ФКОФ, позволяют предположить, что одновременное применение препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 (кларитромицином) приведет к увеличению AUCtau и Cmax асциминиба на 77% и 49% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая, помимо прочего, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир или саквинавир. Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Препараты, которые могут снижать концентрацию асциминиба в плазме крови

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу препарата Сцембликс 40 мг, одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 (рифампицина) снижает AUCinf асциминиба на 14.9%, в то время как Cmax асциминиба увеличивается на 9%. Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что применение асциминиба в дозе 80 мг 1 раз/сут одновременно с рифампицином снизит AUCtau и Cmax асциминиба на 52% и 23%, соответственно, в то время как применение асциминиба в дозе 200 мг 2 раза/сут одновременно с рифампицином снизит AUCtau и Cmax асциминиба на 63% и 47%, соответственно.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сцембликс во всех рекомендуемых дозах одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Лекарственные средства, плазменная концентрация которых может изменяться под действием асциминиба

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

У здоровых добровольцев, получавших препарат Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза/сут, одновременное применение асциминиба с субстратом изофермента CYP3A4 (мидазолам) увеличивало AUCinf и Cmax мидазолама на 28% и 11%, соответственно.

Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что одновременное применение асциминиба в дозе 80 мг 1 раз/сут увеличит AUCinf и Cmax мидазолама на 24% и 17%, соответственно, в то время как одновременное применение асциминиба в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличит AUCinf и Cmax мидазолама на 88% и 58%, соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс во всех рекомендуемых дозах с субстратами изофермента CYP3A4, имеющими узкий терапевтический индекс, включая, помимо прочего, субстраты изофермента CYP3A4 фентанил, альфентанил, дигидроэрготамин или эрготамин (см. раздел "Фармакокинетика"). Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Субстраты изофермента CYP2C9

У здоровых добровольцев, получавших препарат Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза/сут, одновременное применение асциминиба с субстратом изофермента CYP2C9 (варфарин) увеличивало AUCinf и Cmax S-варфарина на 41% и 8%, соответственно.

Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что одновременное применение асциминиба в дозе 80 мг 1 раз/сут увеличит AUCinf и Cmax S-варфарина на 52% и 4%, соответственно, в то время как одновременное применение асциминиба в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличит AUCinf и Cmax S-варфарина на 314% и 7%, соответственно. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс в общей суточной дозе 80 мг с субстратами изофермента CYP2C9, имеющими узкий терапевтический индекс, включая, помимо прочего, фенитоин или варфарин (см. раздел "Фармакокинетика"). Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Следует избегать одновременного применения препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут с чувствительными субстратами изофермента CYP2C9 и субстратами изофермента CYP2C9, имеющими узкий терапевтический индекс, и рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов (см. раздел "Фармакокинетика"). Если одновременного применения избежать нельзя, следует снизить дозу субстратов изофермента CYP2C9. Если одновременного применения с варфарином избежать нельзя, следует увеличить частоту мониторинга МНО, поскольку антикоагулянтный эффект варфарина может усилиться.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс в общей суточной дозе 80 мг с лекарственными средствами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", включая, помимо прочего, бепридил, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид (см. раздел "Фармакокинетика").

Следует избегать одновременного применения препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут с лекарственными средствами, вызывающими желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Фармакокинетика").

Взаимодействие лекарственного препарата с пищей

При приеме с пищей биодоступность асциминиба снижается (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

Особые указания

Миелосупрессия

У пациентов, получавших препарат Сцембликс, наблюдались случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Во время применения препарата Сцембликс сообщалось о тяжелых (3 или 4 степени согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI CTCAE)) явлениях тромбоцитопении и нейтропении (см. раздел "Побочное действие"). Миелосупрессия, как правило, была обратимой и контролируемой при временной приостановке терапии препаратом Сцембликс. Общий анализ крови следует выполнять 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и далее ежемесячно или при наличии клинических показаний. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет проявлений и симптомов миелосупрессии.

В зависимости от степени тяжести тромбоцитопении и/или нейтропении, следует снизить дозу препарата Сцембликс, временно или полностью прекратить лечение, как описано в таблице 2 (см. раздел "Режим дозирования").

Токсическое воздействие на поджелудочную железу

Панкреатит развился у 9 из 356 (2.5%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3 степени были зарегистрированы у 4 (1.1%) пациентов. Все эти явления произошли в исследовании фазы I (X2101).

Из 9 пациентов с панкреатитом 2 (0.6%) полностью прекратили прием препарата Сцембликс, в то время как терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 4 (1.1%) пациентов из-за нежелательной реакции. Бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке было зарегистрировано у 76 из 356 (21.3%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, при этом явления 3 и 4 степени наблюдались у 36 (10.1%) и 8 (2.2%) пациентов, соответственно. Из 76 пациентов с повышением уровня ферментов поджелудочной железы терапия препаратом Сцембликс была полностью прекращена у 7 (2%) пациентов из-за нежелательной реакции.

Уровни липазы и амилазы в сыворотке следует оценивать ежемесячно во время терапии препаратом Сцембликс или при наличии клинических показаний. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет наличия проявлений и симптомов токсического действия на поджелудочную железу. У пациентов с панкреатитом в анамнезе мониторинг должен быть более частым. Если повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови сопровождается абдоминальными симптомами, лечение следует временно приостановить и рассмотреть возможность проведения соответствующих диагностических исследований для исключения панкреатита (см. раздел "Режим дозирования").

В зависимости от степени повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке, следует снизить дозу препарата Сцембликс, временно или полностью прекратить лечение, как описано в таблице 2 (см. раздел "Режим дозирования").

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT на ЭКГ отмечалось у 3 из 356 (0.8%) пациентов, получавших препарат Сцембликс (см. раздел "Побочное действие"). В клиническом исследовании ASCEMBL у одного пациента было зарегистрировано удлинение интервала QTcF более 500 мс вместе с удлинением интервала QTcF более чем на 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Рекомендуется выполнить электрокардиограмму до начала терапии препаратом Сцембликс и контролировать ее параметры во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. Необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до начала терапии препаратом Сцембликс и контролировать уровни калия и магния во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сцембликс в общей суточной дозе 80 мг одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают желудочковую тахикардию типа "пируэт". Следует избегать одновременного применения препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза/сут с лекарственными средствами, вызывающими желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакологическое действие").

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия возникла у 64 из 356 (18%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3 и 4 степени были зарегистрированы у 29 (8.1%) и 1 (0.3%) пациентов. Среди пациентов с артериальной гипертензией ≥3 степени медиана времени до первого возникновения явления составила 14 недель (диапазон: от 0.1 до 156 недель). Из 64 пациентов с артериальной гипертензией терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 3 (0.8%) пациентов из-за нежелательной реакции.

Во время лечения препаратом Сцембликс следует мониторировать артериальную гипертензию и лечить ее в соответствии с клиническими показаниями с помощью стандартной гипотензивной терапии.

Реактивация вируса гепатита В

После применения других ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL1 (ИТК) возникали случаи реактивации вируса гепатита B(ВГВ) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса. До начала терапии препаратом Сцембликс пациентов необходимо обследовать на наличие инфекции ВГВ. Носителей ВГВ, которым требуется лечение препаратом Сцембликс, следует тщательно мониторировать на предмет проявлений и симптомов активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после ее прекращения.

Эмбриофетальная токсичность

На основании данных исследований на животных препарат Сцембликс может оказывать вредное воздействие на плод при применении женщинами во время беременности. Беременным женщинам и женщинам, способным к деторождению, следует сообщить о потенциальном риске для плода при использовании препарата Сцембликс во время беременности или наступлении беременности пациентки во время терапии препаратом Сцембликс. Отсутствие беременности у женщин, способных к деторождению, должно быть подтверждено до начала лечения препаратом Сцембликс. Сексуально активные женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Сцембликс и в течение как минимум 3 дней после приема последней дозы (см. раздел "Беременность и лактация").

Лактоза

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Асциминиб не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Однако рекомендуется, чтобы пациенты, испытывающие головокружение, усталость или другие нежелательные эффекты, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автомобилем или пользоваться механизмами, воздерживались от этих действий до тех пор, пока нежелательные эффекты сохраняются (см. раздел "Побочное действие").

Беременность и лактация

Женщины с детородным потенциалом

Отсутствие беременности у женщин, способных к деторождению, должно быть подтверждено до начала лечения препаратом Сцембликс.

Сексуально активные женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (при использовании которых шанс наступления беременности составляет менее 1%) во время лечения препаратом Сцембликс и в течение как минимум 3 дней после приема последней дозы.

Беременность

На основании данных исследований на животных препарат Сцембликс может оказывать вредное воздействие на плод при применении женщинами во время беременности. Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин, позволяющие определить риск, связанный с препаратом, отсутствуют.

Исследования репродуктивной токсичности в биологических моделях беременных крыс и кроликов показали, что пероральное введение асциминиба во время органогенеза вызывает эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность (см. подраздел "Данные доклинической безопасности").

Беременным женщинам и женщинам, способным к деторождению, следует сообщить о потенциальном риске для плода при использовании препарата Сцембликс во время беременности или наступлении беременности пациентки во время терапии препаратом Сцембликс (см. раздел "Особые указания").

Грудное вскармливание

Неизвестно, поступает ли асциминиб в грудное молоко после приема препарата Сцембликс. Данные о влиянии асциминиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют.

Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций на лекарственные препараты у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормление грудью не рекомендуется во время лечения препаратом Сцембликс и в течение по меньшей мере 3 дней после приема последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Сцембликс на фертильность человека отсутствуют.

В исследовании фертильности у крыс асциминиб не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок. Незначительное влияние на подвижность и количество сперматозоидов наблюдалось у самцов при уровнях дозы 200 мг/кг/сут, обеспечивающих значения AUC, в 19, 13 или 2 раза выше таковых у животных, получавших препарат в дозах 40 мг 2 раза/сут, 80 мг 1 раз/сут или 200 мг 2 раза/сут, соответственно.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность препарата Сцембликс у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены.

При нарушениях функции почек

Пациентам с легким, средней степенью или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы препарата Сцембликс не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, получающих препарат Сцембликс 200 мг 2 раза/сут.

При нарушениях функции печени

Пациентам с легким, средней степенью или тяжелым нарушением функции печени коррекция дозы препарата Сцембликс не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, получающих препарат Сцембликс 200 мг 2 раза/сут.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускают по рецепту.

751785/ASC/DIG/11.23/0

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в картонной пачке) для защиты от влаги. Срок годности - 3 года.

Описание препарата Сцембликс основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Сцембликс - описание и инструкция предоставлены справочником лекарственных средств Видаль.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Информация предоставляется в справочных целях. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обращайтесь к врачу.