- белумосудил (belumosudil)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета с тиснением "KDM" на одной стороне и "200" на другой стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH101, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; готовое пленочное покрытие: Опадрай II (желтый 85F32410); состав готового пленочного покрытия: поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль), тальк, краситель железа оксид
желтый (E172).

30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Селективный иммунодепрессант. Белумосудил является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы, содержащей двойную спираль (ROCK), которая ингибирует ROCK2 и ROCK1 со значениями IC₅₀ приблизительно 100 нМ и 3 мкМ соответственно.

Белумосудил подавляет провоспалительные реакции посредством регуляции фосфорилирования STAT3/STAT5 и смещения баланса Th17/Treg в ex vivo или in vitro исследованиях на Т-клетках человека. Белумосудил также ингибирует аберрантную профиброзную передачу сигналов in vitro. In vivo исследование белумосудила продемонстрировало активность на моделях животных с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ).

При приеме внутрь в дозе 200 мг 1 раз/сут cредние значения (коэффициент вариабельности (CV)%) AUC и C_max белумосудила в равновесном состоянии составили 22.700 (48%) ч×нг/мл и 2390 (44%) нг/мл соответственно. Коэффициент накопления белумосудила составил 1.35. Среднее значение T_max белумосудила в равновесном состоянии составило от 1.98 до 2.53 ч . Средняя биодоступность (CV%) - 63.7% (17.3%) после однократного приема белумосудила здоровыми добровольцами. Среднегеометрический V_d после однократного приема 184 л (геом. CV% – 67.7%). In vitro связывание белумосудила с человеческим сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином человека составило 99.9% и 98.6% соответственно. Белумосудил в основном метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A9 in vitro. После приема внутрь однократной дозы белумосудила с радиоактивной меткой у здоровых добровольцев 85% препарата выводилось с калом (30% в неизмененном виде) и менее 5% – с мочой. T_1/2 белумосудила у пациентов составил 19.0 ч (CV% – 39%). Клиренс белумосудила у пациентов составил 9.83 л/ч (CV% – 46%).

Для лечения взрослых и детей 12 лет и старше с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ), получавших как минимум две предшествующие линии системной терапии.

Повышенная чувствительность к белумосудилу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 12 лет.

Внутрь.

Доза составляет 200 мг 1 раз/сут.

Перед началом терапии необходимо обязательно выполнить клинический анализ крови и оценить функцию печени.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания и выявления необходимости новой системной терапии

Во время лечения данным препаратом необходимо контролировать концентрацию общего билирубина и активность ферментов печени - АЛТ и АСТ – не реже 1 раза в месяц.

Перечисленные ниже побочные реакции наблюдались очень часто.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, уменьшение числа лимфоцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение числа тромбоцитов, уменьшение числа нейтрофилов.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, гипергликемия, снижение уровня фосфатов, снижение уровня кальция, повышение уровня калия, повышение уровня креатинина.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, заложенность носа, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, дисфагия, боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, артралгия.

Общие нарушения: усталость, периферический отек, пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ.

Одновременное применение белумосудила с сильными индукторами CYP3A уменьшает экспозицию белумосудила, что может приводить к снижению эффективности белумосудила. Следует увеличить дозу белумосудила при совместном применении с сильными индукторами CYP3A.

Одновременное применение белумосудила с ингибиторами протонной помпы уменьшает экспозицию белумосудила, что может приводить к снижению эффективности белумосудила. Следует увеличить дозу белумосудила при совместном применении с ингибиторами протонной помпы.

Следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами UGT1A1, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременное применение невозможно исключить, следует уменьшить дозу субстратов UGT1A1 в соответствии с инструкцией по применению.

Белумосудил является ингибитором UGT1A1. Совместное применение белумосудила с субстратом UGT1A1 приводило к снижению концентрации метаболита глюкуронида в плазме крови, что может увеличить риск развития нежелательных реакций, связанных с чувствительными субстратами UGT1A1.

Следует избегать одновременного применения белумосудила с субстратами Р-гликопротеина (например, дабигатраном), OATP1B1 и BCRP (например, розувастатином), для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезной токсичности. Если одновременного применения невозможно избежать, необходимо уменьшить дозу субстратов Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP в соответствии с инструкцией по применению.

Белумосудил является ингибитором Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP. Совместное применение белумосудила с субстратами Р-гликопротеина, OATP1B1 и BCRP приводило к повышению их концентрации в плазме крови, что может увеличить риск развития нежелательных реакций, связанных с этими субстратами.

Биохимический анализ крови для контроля функции печении следует проводить до начала лечения и не реже 1 раза в месяц во время лечения белумосудилом.

Дозу белумосудила следует корректировать при развитии токсичности степени тяжести 2 или выше.

Во время терапии белумосудилом могут возникать нежелательных реакции, например усталость.

Пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами, если они испытывают усталость. Также следует учитывать общее состояние пациентов.

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время приема белумосудила и рекомендовать проводить тест на беременность до начала лечения, учитывая потенциальный риск белумосудила для плода.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы белумосудила.

Мужчины, у которых есть партнерши, способные к деторождению, должны быть проинформированы о том, что их партнершам следует избегать беременности во время приема белумосудила и о потенциальном риске для плода.

Мужчины, у которых есть партнерши, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и как минимум в течение недели после приема последней дозы белумосудила.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. Безопасность и эффективность белумосудила при тяжелой почечной недостаточности не оценивалась.

Следует избегать применения белумосудила у пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по шкале Чайлд–Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд–Пью) степеней тяжести, не обусловленной РТПХ со стороны печени. Коррекция режима дозирования при применении белумосудила у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд–Пью) не требуется.

Безопасность и эффективность белумосудила при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд–Пью) не оценивалась. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд–Пью) следует оценивать соотношение польза/риск перед началом лечения белумосудилом. Функцию печени (активность печеночных ферментов, концентрация билирубина) необходимо контролировать до и во время лечения белумосудилом.

Для пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекции режима дозирования.