Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Комбинация потенциатора и корректора белка CFTR. Препарат для лечения муковисцидоза
Действующие вещества
- ивакафтор (ivacaftor)
- лумакафтор (lumacaftor)
- лумакафтор (lumacaftor)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с надписью "1V125" черного цвета на одной стороне.
| 1 таб. | |
| ивакафтор* | 125 мг |
| лумакафтор | 100 мг |
* в виде ивакафтора, высушенной распылением дисперсии - 156.25 мг, состоящей из: ивакафтора - 125 мг, гипромеллозы ацетата сукцината - 30.47 мг, натрия лаурилсульфата - 0.78 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 107.96 мг, кроскармеллоза натрия - 24.85 мг, натрия лаурилсульфат - 3.26 мг, повидон К30 - 11 мг, магния стеарат - 4.07 мг.
Состав пленочной оболочки:
Опадрай II розовый (поливиниловый спирт (40%), титана диоксид (23.3%), макрогол (20.2%), тальк (14.8%), краситель кармин красный (1.5%), алюминиевый лак на основе красителя бриллиантового голубого (Е133) (0.1%), алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) (0.1%)) - 12.22 мг.
Состав чернил:
Опакод черный (шеллак (44.5%), изопропанол (26.9%), краситель железа оксид черный (23.4%), макрогол (2%), аммиак водный (1%)) - следовые количества.
4 шт. - блистеры (7) - пачки картонные (4) - коробки картонные со стикером контроля первого вскрытия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с надписью "2V125" черного цвета на одной стороне.
| 1 таб. | |
| ивакафтор* | 125 мг |
| лумакафтор | 200 мг |
* в виде ивакафтора, высушенной распылением дисперсии - 156.3 мг, состоящей из: ивакафтора - 125 мг, гипромеллозы ацетата сукцината - 30.5 мг, натрия лаурилсульфата - 0.8 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 149.7 мг, кроскармеллоза натрия - 34.3 мг, натрия лаурилсульфат - 4.5 мг, повидон К30 - 15 мг, магния стеарат - 5.7 мг.
Состав пленочной оболочки:
Опадрай II розовый (поливиниловый спирт (40%), титана диоксид (23.3%), макрогол (20.2%), тальк (14.8%), краситель кармин красный (1.5%), алюминиевый лак на основе красителя бриллиантового голубого (Е133) (0.1%), алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) (0.1%))- 16.97 мг.
Состав чернил:
Опакод черный (шеллак (44.5%), изопропанол (26.9%), краситель железа оксид черный (23.4%), макрогол (2%), аммиак водный (1%)) - следовые количества.
4 шт. - блистеры (7) - пачки картонные (4) - коробки картонные со стикером контроля первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Белок CFTR, продукт гена
CFTR
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация
F508del
гена
CFTR
вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка
F508del-
CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала по сравнению с белком CFTR дикого типа.
Лумакафтор
, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка
F508del-
CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.
Ивакафтор
представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала белка CFTR на поверхности клетки.
Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию
F508del-
CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка
F508del-
CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка
F508del-
CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.
Фармакокинетика
Экспозиция (AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза/сут плазменная C
ss
лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1.9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.
После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC
0-12 ч
и С
max
- 198 (64.8) мкг×ч/мл и 25.0 (7.96) мкг/мл для лумакафтора соответственно, и 3.66 (2.25) мкг×ч/мл и 0.602 (0.304) мкг/мл для ивакафтора соответственно.
После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC
0-12 ч
и С
max
в равновесном состоянии составили 9.08 (3.20) мкг×ч/мл и 1.12 (0.319) мкг/мл соответственно.
Всасывание
После многократного приема внутрь лумакафтора экспозиция повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана T
max
лумакафтора составляет приблизительно 4 (2.0; 9.0) ч при приеме с пищей.
После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась при приеме в дозах от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана Т
max
ивакафтора составляет приблизительно 4 ч (2.0; 6.0) при приеме с пищей.
Распределение
Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. При приеме внутрь с пищей в дозе 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся V
d
в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23.5 л (48.7%) и 33.3 л (30.5%) соответственно.
Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора внутрь в дозе 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся V
d
для центральной и периферической камеры составил 95.0 л (53.9%) и 201 л (26.6%) соответственно.
Метаболизм
Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.
Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A. Метаболиты M1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита M1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.
Выведение
После перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный Т
1/2
составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2.38 л/ч (29.4%) у пациентов с муковисцидозом.
После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87.8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Т
1/2
ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Кажущийся клиренс ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25.1 л/ч (40.5%) у пациентов с муковисцидозом.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Печеночная недостаточность.
После многократного применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC
0-12ч
приблизительно на 50% и C
max
приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить до 2 таблеток утром и 1 таблетки вечером у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером или менее после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор + лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8.6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0.18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6.6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.
Пол.
Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор в зависимости от пола.
Детский возраст.
Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей.
Таблица 1. Среднее воздействие ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам
| Возрастная группа | Доза | Воздействие лумакафтораAUCss(мкг/мл×ч) | Воздействие ивакафтораAUCss(мкг/мл×ч) |
| детский возраст 6-11 лет | ивакафтор 250 мг + лумакафтор 200 мг каждые 12 часов | 203 (57.4) | 5.26 (3.08) |
| детский возраст с 12 лет и старше | ивакафтор 250 мг + лумакафтор 400 мг каждые 12 часов | 241 (61.4) | 3.90 (1.56) |
Показания
- комбинация ивакафтор + лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор + лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активным веществам или к любому компоненту препарата;
- возраст до 6 лет.
С осторожностью:
- тяжелая почечная недостаточность (КК ≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
- прогрессирующие заболевания печени;
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");
- пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
- пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
- беременность;
- период грудного вскармливания.
Дозировка
Перед началом приема препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.
Внутрь, целиком, не разжевывая, не раскусывая и не растворяя таблетки.
Начало приема препарата возможно в любой день недели.
Необходимо употреблять жиросодержащую пищу непосредственно перед или сразу после приема препарата. Пища, рекомендованная при муковисцидозе, а также в соответствии со стандартами здорового питания в целом, содержит достаточное количество жира. Примерами блюд жиросодержащей пищи являются блюда, приготовленные с использованием сливочного или оливкового масла, яйца, сыры, орехи, цельное молоко или мясо.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Оркамби® у пациентов в возрасте 6 лет и старше
| Возраст | Доза | Общая суточная доза |
| детский возраст 6-11 лет | 2 таблетки ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 ч* | ивакафтор 500 мг + лумакафтор 400 мг |
| детский возраст с 12 лет и старше, а также взрослые пациенты | 2 таблетки ивакафтор 125 мг + лумакафтор 200 мг каждые 12 ч* | ивакафтор 500 мг + лумакафтор 800 мг |
* рекомендуется принимать утром и вечером
Пропущенная доза
Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей.
Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
- печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) - коррекции дозы не требуется;
- печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) - рекомендовано снижение дозы;
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) - исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, поэтому рекомендуется снижение дозы.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
| Степень выраженностипеченочной недостаточности | Коррекция дозы | Общая суточная доза |
| печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) | Коррекция дозы не требуется | детский возраст 6-11 лет: ивакафтор 500 мг + лумакафтор 400 мгдетский возраст с 12 лет и старше, взрослые пациенты: ивакафтор 500 мг + лумакафтор 800 мг |
| печеночная недостаточность средней степени(класс В по классификации Чайлд-Пью) | 2 таблетки утром и 1 таблетка вечером(с интервалом 12 ч) | детский возраст 6-11 лет: ивакафтор 375 мг + лумакафтор 300 мгдетский возраст с 12 лет и старше:ивакафтор 375 мг + лумакафтор 600 мг |
| тяжелая печеночная недостаточность(класс С по классификации Чайлд-Пью) | 1 таблетка каждые 12 ч(или в уменьшенной суточной дозе) | детский возраст 6-11 лет:ивакафтор 250 мг + лумакафтор 200 мг (или в уменьшенной суточной дозе)детский возраст с 12 лет и старше: ивакафтор 250 мг + лумакафтор 400 мг(или в уменьшенной суточной дозе) |
Пациенты с почечной недостаточностью
- легкая и средняя степень почечной недостаточности - коррекции дозы не требуется;
- тяжелая почечная недостаточность (КК≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек - рекомендуется применять препарат с осторожностью.
Детский возраст
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у
детей в возрасте до 2 лет
не изучалась. Применение препарата у
детей младше 6 лет
противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A
Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор + лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таб./сут на 1-й неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 таб./сут на 1-й неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Побочные действия
Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие ивакафтор + лумакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14.0% по сравнению с 7.8% в группе плацебо), диарея (11.0% против 8.4% в группе плацебо) и тошнота (10.2% против 7.6% в группе плацебо).
Серьезные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0.5% пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатический гепатит и печеночную энцефалопатию. Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.
Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).
Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших ивакафтор + лумакафтор
| Системно-органныйкласс | Частота | Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии | часто | Инфекция верхних дыхательных путей, ринит |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | нечасто | Артериальная гипертензия |
| Со стороны нервной системы | очень часто | Головная боль |
| нечасто | Печеночная энцефалопатия* | |
| Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | очень часто | Заложенность носа, одышка, влажный кашель, увеличение количества мокроты |
| часто | Нарушение дыхания, боль в ротоглотке, ринорея, бронхоспазм | |
| Со стороны ЖКТ | очень часто | Диарея, тошнота, боль в верхней части живота |
| часто | Метеоризм, рвота | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | часто | Повышение активности печеночных трансаминаз |
| нечасто | Холестатический гепатит** | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | часто | Кожная сыпь |
| Со стороны репродуктивной системы и молочной железы | часто | Нерегулярные менструации, дисменорея, метроррагия |
| нечасто | Меноррагия, аменорея, полименорея, олигоменорея | |
| Лабораторные исследования | часто | Повышение активности КФК |
| нечасто | Повышенное АД |
* 1 пациент из 738
** 2 пациента из 738
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции со стороны гепатобилиарной системы
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составляла 0.8%, 2.0% и 5.2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0.5%, 1.9% и 5.1% у пациентов, получавших плацебо.
Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности печеночных трансаминаз, составила 5.1% и 4.6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности печеночных трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена.
Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности АЛТ, АСТ, билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор.
Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АСТ или АЛТ) >8, >5 и >3 × ВГН составила 5.3%, 8.8% и 19.3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина >2 × ВГН. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и > 3 × ВГН отмечалась у 1.0%, 4.9% и 12.6% пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и у 2.0%, 3.0% и 7.9% у пациентов, принимавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина >2 × ВГН. Два пациента из группы, принимавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и два пациента в группе плацебо прекратили лечение из-за повышения активности печеночных трансаминаз.
Постмаркетинговый опыт применения
В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу, у пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, которые получали лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор.
Нарушения со стороны органов дыхания
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26.3% в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17.0% в группе плацебо.
Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ
1
) до лечения.
Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени.
В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием легких (относительный прогнозируемый ОФВ
1
<40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ
1
29.1 исходно (диапазон: от 18.3 до 42.0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65.2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71.4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55.6%. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у 1 пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3 пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы.
В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ
1
составлял 91.4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6.9% (4/58).
В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ
1
составил 89.8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18.4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12.9% пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого ОФВ
1
, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4-6 ч после приема препарата, составило 7.7 в 1-й день и 1.3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приема препарата, разрешилось к 16-й неделе.
Нарушения менструального цикла
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9.9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1.7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25.0%) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3.5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.
Повышение АД
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертензия) наблюдались у 0.9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.
У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3.1 мм рт. ст. и 1.8 мм рт. ст. соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД - 114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0.9 мм рт. ст. и 0.9 мм рт. ст. соответственно.
Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в 2 случаях, составила 3.4% и 1.5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1.6% и 0.5% у пациентов, получавших плацебо.
Передозировка
Лечение
передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор + лумакафтор нет.
Лекарственное взаимодействие
Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.
Лумакафтор
является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.
Ивакафтор
является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.
Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор
Ингибиторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4.3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе "Режим дозирования". Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
Индукторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало AUC ивакафтора на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.
Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства
Субстраты изофермента CYP3A
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.
Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор + ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.
Субстраты Р-гликопротеина
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.
Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.
Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками
Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение препарата Оркамби
®
с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение препарата Оркамби
®
с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТ3.
Установленное и другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие
В таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.
Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации. Лекарственное взаимодействие, которые имеет наибольшее клиническое значение, перечислено в первую очередь.
Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор
| Класс/название одновременно применяемого лекарственного средства | Эффект | Комментарий для клинического применения |
| Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее клиническое значение | ||
| Противоаллергические лекарственные средства: | ||
| монтелукаст | ↔ лумакафтор, ивакафтор | Коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется |
| ↓ монтелукаста вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9 | Коррекция дозы монтелукаста не требуетсяВ соответствующих случаях требуется клинический мониторинг, поскольку применение комбинации ивакафтор + лумакафтор снижает AUC монтелукаста, что может снизить его эффективность | |
| фексофенадин | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ или ↑ фексофенадина вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина | Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы фексофенадинаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC фексофенадина |
| Антибиотики: | ||
| кларитромицинтелитромицин | ↔ лумакафтор↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином и телитромицином | Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если кларитромицин или телитромицин начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор |
| ↓ кларитромицина, телитромицина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | Доза комбинации ивакафтор + лумакафтор должна быть снижена до 1 таб./сут в течение 1-й недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих кларитромицин или телитромицинВ качестве альтернативы данным антибиотикам может рассматриваться азитромицинКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC кларитромицина и телитромицина, что может снижать их эффективность | |
| эритромицин | ↔ лумакафтор↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A эритромицином | Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется при одновременном применении с эритромицином |
| ↓ эритромицина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | В качестве альтернативы эритромицину может рассматриваться азитромицинКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC эритромицина, что может снижать его эффективность | |
| Противоэпилептические лекарственные средства: | ||
| карбамазепинфенобарбиталфенитоин | ↔ лумакафтор↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A противоэпилептическими средствами | Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными противосудорожными средствами не рекомендуетсяAUC ивакафтора и противоэпилептических средств может быть значительно снижена, что может снизить эффективность как ивакафтора, так и противоэпилептических средств |
| ↓ карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | ||
| Противогрибковые лекарственные средства: | ||
| итраконазолкетоконазолпозаконазолвориконазол | ↔ лумакафтор↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами | Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если противогрибковые средства начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор |
| ↓ итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | Доза комбинации ивакафтор + лумакафтор должна быть снижена до 1 таб./сут в течение 1-йнедели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающихданные противогрибковые средства | |
| ↓ позаконазола вследствие индукции лумакафтором УДФ-глюкуронилтрансферазы | Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данным противогрибковым средством не рекомендуетсяПациентов следует тщательно мониторировать на предмет прорывных грибковых инфекций, в случае если применение таких препаратов необходимоКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC противогрибковых средств, что может снижать их эффективность | |
| флуконазол | ↔ лумакафтор↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A флуконазолом | Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется при одновременномприменении с флуконазолом |
| ↓ флуконазола вследствие индукции лумакафтором; флуконазол выводится в основном путем почечной экскреции в неизмененном виде; тем не менее небольшое снижение экспозиции флуконазола наблюдается приодновременном применении с мощными индукторами | Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза флуконазолаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC флуконазола, что может снижать его эффективность | |
| Противовоспалительные лекарственные средства: | ||
| ибупрофен | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ ибупрофена вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9 | Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза ибупрофенаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC ибупрофена, что может снижать его эффективность |
| Противотуберкулезные лекарственные средства: | ||
| рифабутинрифампицин*рифапентин | ↔ лумакафтор↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A противотуберкулезными средствами | Применение комбинации ивакафтор+ лумакафтор одновременно с данными противотуберкулезными средствами не рекомендуетсяAUC ивакафтора может быть снижена, что может снижать эффективность комбинации ивакафтор + лумакафторДля получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза рифабутинаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC рифабутина, что может снижать его эффективность |
| ↓ рифабутина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | ||
| ↔ рифампицин, рифапентин | ||
| Бензодиазепины: | ||
| мидазоламтриазолам | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ мидазолама, триазолама вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными бензодиазепинами не рекомендуетсяКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC мидазолама, триазолама, что может снижать их эффективность |
| Гормональные контрацептивы: | ||
| этинилэстрадиолнорэтистерондругие прогестероны | ↓ этинилэстрадиола, норэтистерона, других прогестеронов вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A и УДФ-глюкуронилтрансферазы | Гормональные контрацептивы, в т.ч. пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые не следует рассматривать в качестве эффективного метода контрацепции при одновременном приеме с комбинацией ивакафтор + лумакафторКомбинация лумакафтор + ивакафтор может снижать AUC гормональных контрацептивов, что может снижать их эффективность |
| Иммунодепрессанты: | ||
| циклоспоринэверолимуссиролимустакролимус(применяемые после трансплантации органов) | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ циклоспорина, эверолимуса, сиролимуса вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными иммунодепрессантами не рекомендуетсяКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC данных иммунодепрессантов, что может снижать их эффективностьПрименение комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с пересадкой органов не изучено |
| Ингибиторы протонного насоса: | ||
| эзомепразоллансопразоломепразол | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ эзомепразола, лансопразола, омепразола вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С19 | Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ингибиторов протонного насосаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC данных ингибиторов протонного насоса, что может снижать их эффективность |
| Растительные препараты: | ||
| зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | ↔ лумакафтор↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A зверобоем продырявленным | Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор со зверобоем продырявленным не рекомендуетсяAUC ивакафтора может быть снижена, что может снижать эффективность комбинации |
| Клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами | ||
| Антиаритмические лекарственные средства: | ||
| дигоксин | ↔ лумакафтор, ивакафтор↑ или ↓ дигоксина вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина | Необходимо мониторировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови с титрованием дозы для получения желаемого клинического эффектаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC дигоксина |
| Антикоагулянты: | ||
| дабигатран | ↔ лумакафтор, ивакафтор↑ или ↓ дабигатрана вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина | При совместном применении с комбинацией ивакафтор + лумакафтор следует проводить соответствующий клинический мониторингДля получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы дабигатранаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC дабигатрана |
| варфарин | ↔ лумакафтор, ивакафтор↑ или ↓ варфарина вследствие потенциальной индукции или ингибирования лумакафтором изофермента CYP2C9 | Следует мониторировать МНО при одновременном применении варфарина и комбинации ивакафтор + лумакафторКомбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC варфарина |
| Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет большое клиническое значение | ||
| Антидепрессанты: | ||
| циталопрамэсциталопрамсертралин | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ циталопрама, эсциталопрама, сертралина вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С19 | Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных антидепрессантовКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC данных антидепрессантов, что может снижать их эффективность |
| бупропион | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ бупропиона вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP2B6 | Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза бупропионаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снизить AUC бупропиона, что может снизить его эффективность |
| Системные ГКС: | ||
| метилпреднизолонпреднизон | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ метилпреднизолона, преднизона вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A | Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ГКСКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC метилпреднизолона, преднизона, что может снижать их эффективность |
| Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов: | ||
| ранитидин | ↔ лумакафтор, ивакафтор↑ или ↓ ранитидина вследствие потенциальной индукции или ингибирования P-гликопротеина | Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ранитидинаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять AUC ранитидина |
| Пероральные гипогликемические средства: | ||
| репаглинид | ↔ лумакафтор, ивакафтор↓ репаглинида вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2С8 | Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза репаглинидаКомбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать AUC репаглинида, что может снижать его эффективность |
↑ - повышение; ↓ - снижение; ↔ - не изменяется
* - на основании клинических исследований взаимодействия. Все другие указанные взаимодействия не предполагаются.
Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче
Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби
®
. Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.
Особые указания
Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени
У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени.
У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить (см. раздел "Режим дозирования" и "Побочное действие").
Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы
Повышение активности печеночных трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор + лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.
Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор, каждые 3 месяца в течение 1-го года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, АСТ и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.
В случае значительного повышения активности АЛТ или АСТ, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо АСТ >5 ВГН, либо АЛТ или АСТ >3×ВГН с повышением билирубина >2×ВГН] применение комбинации ивакафтор + лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности печеночных трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "Побочное действие").
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ
1
(в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ
1
(в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии. Преходящее снижение ОФВ
1
также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор + лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.
Влияние на АД
Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения (см. раздел "Побочное действие").
Взаимодействие с лекарственными средствами
Субстраты изофермента CYP3A.
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор + лумакафтор (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Мощные индукторы изофермента CYP3A
Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч. рифампицином, зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Почечная недостаточность
Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. подразделы "Особые группы пациентов" и "Фармакокинетика в особых группах пациентов").
Катаракта
У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор + лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.
Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR
Комбинация ивакафтор + лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию
F508del
на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. подраздел "С осторожностью").
Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR
Комбинация ивакафтор + лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене
CFTR
одном аллеле и мутацией
F508del
на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор + лумакафтор (см. подраздел "С осторожностью").
Пациенты после трансплантации органов
Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел "Лекарственное взаимодействие" по взаимодействию с иммунодепрессантами.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Данные о влиянии комбинации ивакафтор + лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.
Беременность и лактация
Беременность
Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор + лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.
Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.
Лумакафтор:
исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
Ивакафтор:
исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор + лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор + лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Фертильность
Ивакафтор:
снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).
Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/сут (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.
Лумакафтор:
не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).
Применение в детском возрасте
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась. Применение препарата у детей младше 6 лет противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.
При нарушениях функции почек
При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
При тяжелой почечной недостаточности (КК ≤30 мл/мин) или в терминальной стадии заболевания почек рекомендуется применять препарат с осторожностью.
При нарушениях функции печени
Печеночная недостаточность легкой степени - коррекция дозы не требуется; при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы.
Применение в пожилом возрасте
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускают по рецепту.
MAT-RU-2304589-1.0-12/23
RU-22-2300073 | Дата создания: декабрь 2023
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей при температуре не выше 30°C. Срок годности - 4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
