- сонидегиб (sonidegib)

Капсулы твердые желатиновые, размер 00, матовые, розового цвета, на крышечке надпись "NVR" черного цвета, на корпусе надпись "SONIDEGIB 200MG" черного цвета; содержимое капсул - от белого до почти белого цвета порошок с гранулами.

Вспомогательные вещества: (содержимое капсулы): кросповидон, лактозы моногидрат, полоксамер 188, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки капсулы: желатин, вода, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172).
Состав черных чернил: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Ингибитор сигнального пути Hh. Связывается с трансмембранным белком Smoothened (Smo), молекулой, подобной молекуле рецептора сопряженного с G-белком (известного также как семиспиральный рецептор или серпентин), которая положительно регулирует сигнальный путь Hh, что в конечном итоге приводит к активации и высвобождению факторов транскрипции глиома-ассоциированного онкогена (GLI), которые индуцируют транскрипцию генов-мишеней сигнального пути Hh, участвующих в пролиферации, дифференцировке и выживаемости раковых клеток. Нарушенный (аберрантный) сигнальный путь Hh связан с патогенезом нескольких типов рака, включая базальноклеточный рак кожи (БКРК). Сонидегиб, связываясь с трансмембранным белком Smo, препятствует передаче сигнала по пути Hh и, в конечном итоге, блокирует трансдукцию сигнала.

После однократного приема онкологическими пациентами сонидегиба в дозах от 100 мг до 3000 мг без еды, среднее время достижения максимальной концентрации (T_max) составляло от 2 до 4 ч. При применении сонидегиба в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг наблюдалось пропорциональное дозе повышение AUC и C_max, но в меньшей степени чем пропорциональное дозе повышение AUC и C_max при увеличении дозы сонидегиба выше 400 мг. По данным фармакокинетического анализа не выявлено признаков изменения клиренса сонидегиба при его повторном приеме, при этом расчетное накопление в стационарном состоянии было в 19 раз выше и не зависело от дозы. Постоянная концентрация сонидегиба была достигнута примерно через 4 месяца после начала его приема. Минимальная концентрация сонидегиба у онкологических больных в течение заданного временного интервала введения (C_trough) для дозы 200 мг составила 830 нг/мл (диапазон от 200 до 2400 нг/мл). По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d составил 9170 литров. Уровень сонидегиба в равновесном состоянии в коже был в 6 раз выше, чем в плазме крови.

Сонидегиб в высокой степени связывался с белками плазмы крови человека (человеческий сывороточный альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) in vitro (> 97%), связывание не зависело от концентрации сонидегиба в диапазоне концентраций от 1 нг/мл до 2500 нг/мл. Сонидегиб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 в печени. В исследованиях по оценке биотрансформации препарата с использованием радиоактивно меченого сонидегиба, в плазме крови на неизмененный сонидегиб приходилось 36%, а на основной циркулирующий метаболит 45%. Метаболит сонидегиба является продуктом гидролиза сонидегиба и не обладает фармакологической активностью. Все определяемые метаболиты сонидегиба были в 4-90 раз менее активными, чем сонидегиб.

Сонидегиб и его метаболиты метаболизируются главным образом в печени, 93.4% принятой дозы выводится с калом и 1.95% - с мочой. Неизмененный сонидегиб в кале составлял 88.7% от принятой дозы и не определялся в моче. По данным популяционного фармакокинетического анализа T_1/2 сонидегиба составил примерно приблизительно 28 сут.

Лечение местно-распространенного базально-клеточного рака кожи, не подлежащего оперативному вмешательству или лучевой терапии.

Повышенная чувствительность к сонидегибу; беременность, период грудного вскармливания; женщины детородного возраста, не способные соблюдать программу по предупреждению беременности на фоне приема сонидегиба.

Препарат, содержащий сонидегиб, может быть назначен только врачом-специалистом, имеющим опыт лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза сонидегиба составляет 200 мг 1 раз/сут.

Лечение следует продолжить до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности

Лечение тяжелых или непереносимых нежелательных реакций может потребовать временного (с или без последующего снижения дозы) или полного прекращения приема сонидегиба.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота; часто - диспепсия, запор, ГЭРБ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд, сыпь, аномальный рост волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы, миалгия, миопатия; часто - мышечное утомление и мышечная слабость.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость, боль.

Изменения лабораторных показателей: очень часто - снижение концентрации гемоглобина, уменьшение количества лимфоцитов, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы крови, повышение активности липазы, повышение активности АЛТ, АСТ, повышение активности амилазы.

Следует избегать сопутствующей терапии сильными индукторами CYP (например, рифампицином, карбамазепином или фенитоином), поскольку нельзя исключить риск уменьшения концентрации в плазме и снижения эффективности сонидегиба.

Сонидегиб метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, и совместное назначение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может значительно увеличить или уменьшить концентрацию сонидегиба.

У здоровых добровольцев однократное применение сонидегиба в дозе 800 мг одновременно с применением кетоконазола 200 мг 2 раза/сут в течение 14 дней (сильным ингибитором CYP3A) приводило к увеличению AUC и C_max сонидегиба в 2.25 и 1.49 раза соответственно, по сравнению с применением только сонидегиба. По расчетной модели более длительная продолжительность одновременного применения сонидегиба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, более 14 дней) приведет к большей кратности изменения концентрации сонидегиба. Если требуется одновременное применение сильного ингибитора CYP3A, дозу сонидегиба следует уменьшить до 200 мг через день. К сильным ингибиторам CYP3A относятся, в частности, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон. При использовании одного из этих лекарственных препаратов вместе с сонидегибом следует внимательно следить за состоянием пациента по причине возможного развития нежелательных явлений.

У здоровых добровольцев однократное применение сонидегиба в дозе 800 мг одновременно с применением рифампицина 600 мг в сутки в течение 14 дней (сильного индуктора CYP3A), привело к снижению AUC и C_max сонидегиба на 72% и 54% соответственно по сравнению с тем, когда сонидегиб применялся отдельно. При совместном применении сонидегиба с сильными индукторами CYP3A концентрация сонидегиба в плазме крови снижается. Следует избегать одновременного применения сонидегиба и сильных индукторов CYP3A, в т.ч. карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Если необходимо применение сильных индукторов CYP3A4 одновременно с сонидегибом, следует рассмотреть возможность увеличения суточной дозы сонидегиба до 400-800 мг. На основании фармакокинетических данных прогнозируется, что увеличенная доза сонидегиба скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов CYP3A4, в том случае, когда сопутствующее лечение индуктором длится не более 14 дней. Более длительное сопутствующее лечение индуктором не рекомендуется, поскольку воздействие сонидегиба будет снижено, и это может поставить под угрозу эффективность терапии. В случае отмены сильного индуктора CYP3A дозу сонидегиба следует вернуть к исходно предшествовавшей началу совместного применения сонидегиба с сильным индуктором CYP3A.

В клиническом исследовании здоровых добровольцев было продемонстрировано изменение концентрации сонидегиба (снижение AUC на 32% и C_max – на 38%) после совместного однократного применения сонидегиба в дозе 200 мг с эзомепразолом (ингибитор протонной помпы) в дозе 40 мг/сут в течение 6 дней. Однако это взаимодействие, ожидаемо, не является клинически значимым.

Пациентов, одновременно принимающих субстраты переносчиков BCRP, следует тщательно контролировать на наличие нежелательных лекарственных реакций. Следует избегать приема субстратов BCRP с узким терапевтическим диапазоном (например, метотрексата, митоксантрона, иринотекана, топотекана).

Из-за частичного совпадения токсических эффектов применение сонидегиба одновременно с лекарственными препаратами, известными как повышающие риск мышечной токсичности, может подвергать пациентов повышенному риску развития нежелательных реакций со стороны мышц. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением, при развитии мышечных симптомов следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Все пациенты перед началом лечения сонидегибом должны быть проинформированы о риске нежелательных реакций со стороны мышц, включая риск развития рабдомиолиза. Они должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости, возникающих во время лечения сонидегибом, или при сохранении симптомов после прекращения лечения.

Уровень КФК нужно проконтролировать до начала лечения и, при необходимости, по клиническим показаниям после начала терапии сонидегибом, например, в случае появления мышечных симптомов. При обнаружении клинически значимого повышения уровня КФК следует проверить функцию почек.

Лечение повышенного уровня КФК с использованием поддерживающей терапии, включая поддержание у пациента надлежащего водного баланса, должно проводиться в соответствии с местными стандартами медицинской практики и руководствами по лечению.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет риска возникновения нежелательных реакций со стороны мышц, в случае если сонидегиб применяется в сочетании с определенными лекарственными препаратами, которые могут повысить потенциальный риск развития мышечной токсичности (например, ингибиторы CYP3A4, хлорохин, гидроксихлорохин, производные фиброевой кислоты, пеницилламин, зидовудин, ниацин и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы).

Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия) должны находиться под пристальным наблюдением в связи с повышенным риском мышечной токсичности.

Пациентов следует проинструктировать о том, чтобы они не сдавали кровь в банк крови во время приема сонидегиба и в течение как минимум 20 месяцев после окончания лечения.

Пациенты с прогрессирующим базальноклеточным раком кожи имеют повышенный риск развития плоскоклеточного рака кожи. Случаи ПКРК были зарегистрированы у пациентов с прогрессирующим базальноклеточным раком кожи, принимавших сонидегиб. Не установлено, связана ли ПКРК с лечением сонидегибом. Поэтому всех пациентов следует наблюдать для выявления этой патологии во время приема сонидегиба.

Данных о применении сонидегиба у беременных женщин нет. В исследованиях на животных продемонстрирована тератогенность и фетотоксичность сонидегиба. Применение при беременности противопоказано.

Медицинские работники должны обучать пациентов, чтобы они понимали и признавали все условия программы по предупреждению беременности на фоне приема сонидегиба.

Женщины с детородным потенциалом во время приема сонидегиба и в течение 20 месяцев после окончания лечения, должны использовать два метода рекомендуемой контрацепции, включая один высокоэффективный метод и барьерный метод контрацепции.

Тест на беременность у женщин детородного возраста должен быть выполнен в течение 7 дней до начала лечения сонидегибом, далее тест на беременность у женщины должен выполняться медицинским работником ежемесячно во время лечения сонидегибом. Необходимо, чтобы тесты на беременность имели пороговую чувствительность обнаружения минимум 25 мМЕ/мл. В случае выявления беременности лечение сонидегибом начинать нельзя.

В случае наступления беременности во время лечения, прием сонидегиба следует немедленно прекратить. Пациентки, у которых во время лечения сонидегибом наступает аменорея, должны продолжать ежемесячное тестирование на беременность во время терапии.

Неизвестно, выделяется ли сонидегиб с грудным молоком. Не следует кормить грудью во время приема сонидегиба, а также в течение 20 месяцев после окончания лечения, из-за возможности возникновения серьезных нежелательных лекарственных реакций, таких как тяжелые дефекты развития новорожденных/младенцев при применении сонидегиба женщинами в период грудного вскармливания.

Сонидегиб способен проникать в сперму. Чтобы избежать потенциального воздействия на плод во время беременности, пациент мужского пола должен понимать, что: сонидегиб подвергает тератогенному риску нерожденного ребенка, если пациент вступает в незащищенный половой акт с беременной женщиной; он должен всегда использовать рекомендуемые средства контрацепции; он обязан сообщить своему лечащему врачу, если его партнерша забеременеет во время его лечения сонидегибом или в течение 6 месяцев после приема последней дозы сонидегиба. Пациенты мужского пола, даже те, кто перенес вазэктомию, во время приема сонидегиба и в течение 6 месяцев после окончания лечения должны всегда использовать презерватив (со спермицидом при наличии) при половом акте с партнершей. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в банк спермы во время приема сонидегиба и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Не требуется коррекция дозы пациентам с легкой или средней степени тяжести почечной недостаточностью. Данные по эффективности и безопасности применения сонидегиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Данные по безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше не предполагают необходимости коррекции дозы у этих пациентов.