- пролголимаб (prolgolimab)
- нурулимаб

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей от бесцветного до светло-желтого цвета жидкости.

Вспомогательные вещества: трегалозы дигидрат, натрия ацетата тригидрат (содержит 0.013 ммоль (или 0.299 мг) натрия на 1 мл), уксусная кислота ледяная, вода д/и.

20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку картонную.

Комбинированный препарат, содержащий моноклональное антитело IgG1 против CTLA-4 (нурулимаб) и моноклональное антитело IgG1 против PD-1 (пролголимаб). Данные антитела относятся к ингибиторам контрольных точек иммунной системы.

Нурулимаб блокирует взаимодействие гликопротеина цитотоксического антигена Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) с его лигандами. CTLA-4 является негативным регулятором противоопухолевой активности Т-клеток. Ингибирование CTLA-4 усиливает активацию и пролиферацию Т-клеток, включая активацию и пролиферацию инфильтрирующих опухоль противоопухолевых Т-эффекторных клеток. Ингибирование CTLA-4 может также снижать функцию Т-регуляторных клеток, что может способствовать общему повышению реактивности Т-клеток, включая противоопухолевый иммунный ответ.

Пролголимаб представляет собой моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. PD-1 - это белковый рецептор – контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать PD-1-опосредованный сигнальный каскад для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. При связывании рецептора PD-1 пролголимабом осуществляется двойная блокада PD-1-опосредованного сигнального пути, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Анализ фармакодинамических параметров и их взаимосвязи с показателями эффективности показал, что на период лучшего ответа по сравнению с исходным уровнем среди ответивших на терапию субъектов наблюдалось значимое повышение уровня активированных цитотоксических Т-лимфоцитов и ICOS+ Т-хелперов. Изменение уровня T-хелперов 9-го типа и концентрация IL-8 не являлось статистически значимым.

Связывающие и нейтрализующие антитела к моноклональному антителу против CTLA-4 были обнаружены в 2.1% случаев через 8 и более недель после четвертого введения препарата, содержащего данную комбинацию, и не определялись через 36 и более недель В течение анализируемого периода, соответствующего 12 месяцам терапии, не было отмечено иммуногенности моноклонального антитела против анти-PD-1 в группе, получавшей данную комбинацию и пролголимаба в группе, получавшей пролголимаб.

Препарат, содержащий нурулимаб + пролголимаб, вводят в/в, соответственно, он сразу и полностью становится биодоступным. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, V_d составляет 3.848 л для анти-CTLA-4 компонента, 3.029 л для анти-PD-1 компонента. Значение параметра для пролголимаба при использовании в качестве монотерапии составляет 3.066 л.

Значение медианы C_max анти-CTLA-4 компонента комбинации после первого введения составило 20688 нг/мл, время ее достижения – 3.5 ч. AUC анти-CTLA-4 от 0 ч до 505,5 ч - 3510347 (нг/мл)×ч, AUC анти-CTLA-4 от 0 ч до бесконечности - 4546947 (нг/мл)×ч, T_1/2 - 169.06 ч. Медиана минимальной концентрации анти-CTLA-4 компонента комбинации перед вторым ведением составила 3624 нг/мл, время ее достижения - 505.5 ч.

Медиана C_max анти-PD-1 компонента комбинации после первого введения составила 79372 нг/мл, время ее достижения – 5.5 ч. AUC анти-PD-1 от 0 ч до 505.5 ч - 14787828,0 (нг/мл)×ч, AUC анти-PD-1 от 0 ч до бесконечности - 20209216 (нг/мл)×ч, T_1/2 – 187.337 ч. Медиана C_max анти-PD-1 компонента комбинации перед вторым введением в группе BCD-217 составила 15167.8 нг/мл, время ее достижения – 505.5 ч.

Компоненты комбинации подвергаются катаболизму неспецифичными путями.

Клиренс для анти-CTLA-4 компонента после первой дозы составляет 20.146 мл/ч. Клиренс анти-PD-1 компонента комбинации составляет 15.341 мл/ч.

T_1/2 анти-CTLA-4 компонента комбинации после инфузии первой дозы составляет 7 дней (169.06 ч). T_1/2 анти-PD-1 компонента после первой дозы - 7.8 дня (187.337 ч.). T_1/2 пролголимаба после первой дозы составляет 9.3 сут (223,596 ч).

Нерезектабельная или метастатическая меланома.

Повышенная чувствительность к нурулимабу, пролголимабу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Для в/в введения как в амбулаторно-поликлинических условиях, так и в стационаре.

Инфузию следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение минимум 1 ч после окончания инфузии. Пациенты должны находиться под контролем врача-онколога (как минимум 12 недель после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные действием данной комбинации, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Объем концентрата рассчитывается по специальной формуле.

Вводят 1 раз в 3 недели в количестве 4 в/в инфузий.

По завершении 4 инфузий, через 3 недели после 4-й инфузии данной комбинации, лечение продолжается пролголимабом до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония; нечасто - грибковый фарингит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - боль, связанная со злокачественным заболеванием, кровоточащая опухоль.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лимфопения, тромбоцитопения; часто - лейкопения, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоидизм, гипертиреоз; часто - недостаточность коры надпочечников, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови; часто - повышение активности амилазы, увеличение массы тела, снижение массы тела, гипергликемия, снижение аппетита, гипергликемия, повышение содержания ТТГ, повышение содержания тироксина; нечасто - гипокальциемия, сахарный диабет.

Психические нарушения: часто - бессонница, депрессия, раздражительность, чувство тревоги; нечасто - расстройство сна.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезия, нарушение памяти; нечасто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто - иридоциклит, увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, синусовая тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия; нечасто - аутоиммунный миокардит, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - боль в верхних отделах живота, колит, рвота, тошнота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, повышение концентрации конъюгированного билирубина; часто - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, гипергидроз, кожная гипопигментация, сыпь; нечасто - алопеция, сухая кожа.

Со костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в паховой области; нечасто - боль в конечностях, боль в костях, боль со стороны спины, миозит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации креатинина.

Общие нарушения: очень часто - астения, усталость; часто - периферический отек, пирексия.

Следует избегать применения системных ГКС или иммунодепрессантов до начала терапии комбинацией нурулимаб + пролголимаб, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность данной комбинации. Тем не менее, системные ГКС или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения данной комбинацией для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Любые антикоагулянты и(или) антиагреганты следует применять с осторожностью, учитывая риск развития желудочно-кишечных кровотечений (возможный вариант иммуноопосредованных нежелательных явлений) на фоне приема моноклональных антител против CTLA-4.

На фоне комбинированного применения нурулимаба + пролголимаба и цисплатина были зарегистрированы иммуноопосредованные серьезные нежелательные реакции, в связи с чем совместное применение с платиносодержащей химиотерапией не рекомендовано до получения дополнительной информации.

Лечение пациентов данной комбинацией должно осуществляться только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Ввиду своего механизма действия комбинация нурулимаб + пролголимаб может способствовать развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. тяжелых и угрожающих жизни.

При подозрении на развитие иммуноопосредованных реакций требуется надлежащая оценка для подтверждения иммунной этиологии и исключения иных причин. В случае развития и подтверждения подозреваемой иммуноопосредованной реакции в зависимости от степени тяжести требуется временная приостановка применения данной комбинации и назначение ГКС. В случае тяжелых и жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций терапия данной комбинацией не возобновляется.

При высокой степени тяжести или жизнеугрожающей инфузионной реакции необходимо незамедлительно прервать инфузию препарата, содержащего данную комбинацию и назначить соответствующую терапию для купирования инфузионной реакции. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

В связи с особенностями механизма действия нурулимаба, индуцируемое им повышение реактивности Т-клеток может снижать эффективность иммуносупрессивной терапии с повышением риска обострения сопутствующего аутоиммунного заболевания или отторжения трансплантата. Применения данной комбинации следует избегать у пациентов с серьезными активными аутоиммунными заболеваниями, у которых активация иммунной системы может приводить к серьезным осложнениям. У иных пациентов с аутоиммунными заболеваниями данную комбинацию следует применять с осторожностью с тщательной оценкой индивидуального соотношения ожидаемой пользы терапии и потенциального риска.

Учитывая то, что при терапии другими препаратами моноклональных антител против PD-1 и CTLA-4 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении комбинации нурулимаб + пролголимаб, не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Изучение безопасности и эффективности комбинации нурулимаба + пролголимаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Изучение безопасности и эффективности комбинации нурулимаба + пролголимаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.