- 7-[N-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло-[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота

твердые желатиновые, размер No0, с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета; содержимое капсул - порошок белого цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 96 мг, лактозы моногидрат - 48 мг, магния стеарат - 2 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 2 мг, крахмал картофельный - 9 мг, натрия хлорид - 35 мг, вода очищенная - 8 мг.

титана диоксид (E171) - 2%, желатин медицинский - до 100%.

азорубин (E122) - 0.19%; желтый хинолиновый (E104) - 0.37% титана диоксид (E171) - 1%, желатин медицинский - до 100%.

45 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи

Лекарственный препарат НИОХ-14 является пролекарством, активным метаболитом которого является ST-246 (тековиримат), обладающий активностью в отношении ортопоксвирусов, в т.ч. вируса натуральной оспы, in vitro и in vivo. Тековиримат является ингибитором высококонсервативного оболочечного белка p37 ортопоксвирусов, присутствующего у всех представителей ортопоксвирусов. Таким образом, мишенью 8Т- 246, является белок p37 - высоко консервативный продукт гомологичных генов ортопоксвирусов. Препарат НИОХ-14 в виде своего активного метаболита ST-246 блокирует взаимодействие р37 с клеточными ГТФазой Rab

и TIP

и тем самым предотвращает образование и выход из клетки заключенных в оболочку вирионов, благодаря которым вирус распространяется в культуре клеток и в организме.

При изучении противовирусной активности препарата НИОХ-14 в отношении штаммов ортопоксвирусов (вирусов осповакцины, оспы коров, оспы мышей, оспы обезьян и натуральной оспы) из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора не было выявлено штаммов, резистентных к этому препарату в культуре клеток и в экспериментах на животных.

В экспериментах на культуре клеток препарат НИОХ-14 проявляет активность в отношении вирусов осповакцины, оспы коров, оспы мышей, оспы обезьян и натуральной оспы при величине 50 %-й эффективной (вирус-ингибирующей) концентрации (ЕС50) в диапазоне 0.01-0.05 мкМ. При пероральном введении лабораторным животным препарат НИОХ-14 оказывает защитное действие против ортопоксвирусных инфекций. При этом противовирусное действие препаратов НИОХ-14 и ST-246 (тековиримата) было одинаковым в отношении вируса натуральной оспы и других ортопоксвирусов в экспериментах in vitro и in vivo.

В клиническом исследовании при однократном пероральном применении препарата НИОХ-14 в дозе 200 мг C

активного метаболита ST-246 в плазме крови достигала 215 нг/мл через 6 ч (T

), T

составило 17.8 ч; однократно в дозе 600 мг: C

=375 нг/мл, T

=6 ч, T

=19.8 ч; однократно в дозе 1200 мг: C

=1212 нг/мл, T

=6ч, T

=29 ч. При использовании НИОХ-14 в течение 6 суток по 200 мг в день были следующие фармакокинетические параметры активного метаболита ST-246 в плазме крови: C

=189 нг/мл, T

=6 ч, T

=26 ч; в течение 6 сут по 600 мг в день: C

=740 нг/мл, T

=6 ч, T

=29 ч; в течение 6 суток по 1200 мг в день: C

=607 нг/мл, T

=96 ч, T

=18 ч.

После однократного перорального применения препарата тековиримат в дозе 600 мг фармакокинетические параметры в плазме крови людей были следующими: C

=1070 нг/мл, T

=4 ч, T

=24.4 ч. Кроме того, через 1 сут после его применения в дозе 250 мг C

в крови была 985 (±346) нг/мл, а после применения в течение 6 сут C

достигала 1212 (±350) нг/мл. При этом через 1 сут после применения тековиримата в дозе 400 мг C

была 1392 (±411) нг/мл, а увеличение времени приема его в этой дозе до 6 сут не сопровождалось увеличением C

и составляло 1298 (±277) нг/мл.

Фармакокинетические показатели препарата НИОХ-14, полученные в экспериментах на мышах, свидетельствуют о его высокой биодоступности. После однократного перорального введения в дозе 50 мкг/г массы мыши тканевая доступность препарата НИОХ-14, рассчитанная на основе показателей его активного метаболита ST-246, для легких была 7.2%, для печени - 9.8%, для селезенки - 3.2%, а абсолютная биодоступность препарата НИОХ-14 составляла 61.1%.

Абсолютная биодоступность препарата тековиримат при пероральном введении в дозах от 30 до 2000 мг/кг была равна 4-45% у мышей, 8-29% у кроликов и 28-50% у обезьян. Кроме того, в экспериментах на мышах показано, что тековиримат распространялся в организме в пределах 4 ч, достигая наиболее высоких концентраций в крови, печени, легких и костном мозге.

Тековиримат достигает C

в плазме крови через 4 - 6 ч после перорального приема с пищей. Прием тековиримата с пищей умеренного содержания жиров и калорий (~600 ккал и ~25 граммов жира), по сравнению с тековириматом, принимаемым в натощак, увеличивал лекарственное воздействие (AUC) на 39%.

В клинических исследованиях было установлено, что кажущийся V

препарата НИОХ-14, т.е. гипотетический объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного вещества для создания его концентрации, такой как в крови, при однократном пероральном введении в дозах 200, 600 и 1200 мг был равен 950, 1400 и 1760 л соответственно

При однократном пероральном применении тековиримата у здоровых добровольцев в дозах 200 и 600 мг его V

составлял 986 и 1356 л соответственно.

Тековиримат на 77.3-82.2% связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 600 мг дозы [

С]-тековиримата у здоровых субъектов концентрации общей радиоактивности во всех временных точках были ниже в цельной крови по сравнению с плазмой, причем во всех временных точках отношение цельной крови к плазме варьировалось от 0.62-0.90. Тековиримат имеет большой V

(1356 л).

При проведении доклинических исследований препарата НИОХ-14 было установлено, что в растворителях, используемых для масс-спектрометрии, в организме, сыворотке крови и гомогенатах органов животных НИОХ-14 превращается в активный метаболит ST-246 и неактивный метаболит К.

Основываясь на исследованиях на людях, тековиримат метаболизируется с образованием фармакологически не активных метаболитов. Тековиримат является субстратом UGT1A1 и UGT1A4. Однако ни один из глюкуронидных конъюгатов не был обнаружен в качестве основного метаболита в плазме.

Собственных исследований выделения препарата НИОХ-14 с мочой и калом не проводилось. После перорального применения препарата НИОХ-14 в дозе 200 мг T

его активного метаболита ST-246 из крови составило 17.8 ч.

После однократного приема тековиримата примерно у 95 % здоровых субъектов изотоп [

С] был обнаружен в моче и кале в течение 192-часового периода после введения дозы. При этом примерно у 73% изотоп [

С] был обнаружен в моче, а у 23 % обнаруживался в кале, что указывает на то, что почечный путь является основным путем выведения. Почечная экскреция исходного соединения была минимальной и составляла менее 0.02%. Большая часть препарата, выводимого почками, находится в глюкуронизированной форме. С калом выделялся в основном неизмененный тековиримат. Конечный T

тековиримата составлял 19.3 ч.

Взрослым от 18 лет для лечения инфекций, вызванных:

Повышенная чувствительность к активному веществу; беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности); дети до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Препарат НИОХ-14 принимают внутрь, в течение 30 минут после еды (пища богатая жирами, молочные продукты).

Применение препарата НИОХ-14 возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч). Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Длительность лечения 14 дней.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушением функции печени или почек не требуется.

Исследований взаимодействия препарата НИОХ-14 с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Тековиримат и его метаболиты являются индукторами изоферментов CYP3A, CYP2B6 и CYP3A4, а также слабым ингибитором CYP2C8 и CYP2C19. Совместное применение тековиримата с другими препаратами может привести к изменению эффектов назначенных препаратов. Рекомендуется контроль во время совместного применения тековиримата с CYP2C8 и субстратами CYP2C19, имеющими узкий терапевтический индекс.

Следует с осторожностью назначать одновременно с тековириматом такие препараты как вориконазол, рилпивирин, маравирок, аторвастатин, такролимус, метадон, силденафил, тадалафил, варденафил, дарунавир, рабепразол, лансопразол. Данные лекарственные взаимодействия не были изучены. Совместно применение тековиримата с мидазоламом, омепразолом, бупропионом может повлиять на эффективность последних. Сочетание данных препаратов требует осторожности.

Совместное применение репаглинида и тековиримата может привести к гипогликемии. Рекомендован контроль глюкозы крови.

Некоторые исследования на животных показали, что при одновременном применении тековиримата и живой вакцины против оспы может привести к снижению иммунного ответа на вакцину. Клиническое влияние этого взаимодействия на эффективность вакцины неизвестно.

Применение препарата НИОХ-14 возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста. Препарат не изучался у данной группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек и/или печени НИОХ-14 следует применять с осторожностью, поскольку клинические данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата НИОХ-14 не была оценена в людях с ослабленным иммунитетом.

Исследования по изучению влияния препарата НИОХ-14 на способность к управлению автомобилями и другими механизмами не проводились.

Тековиримат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам нужно сообщить о возможном возникновении головокружения и о необходимо соблюдать в период лечения осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нужно предостеречь о вождении или операционных машинах.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата в пожилом возрасте. Препарат не изучался у данной группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек и (или) печени НИОХ-14 должен использоваться с осторожностью, поскольку клинические данные отсутствуют

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.