Действующее вещество
Состав и форма выпуска препарата
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Действующее вещество
Состав и форма выпуска препарата
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Еще
Действующее вещество
- месалазин (mesalazine)
Состав и форма выпуска препарата
Таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
красно-коричневого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "S476" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| месалазин | 1200 мг |
Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия (7MF) - 11.3 мг, кармеллоза натрия (7HXF) - 38.7 мг, воск карнаубский - 5 мг, стеариновая кислота - 10 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 30 мг, тальк - 11 мг, магния стеарат - 14 мг.
Состав оболочки:
тальк - 17.8 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] - 16 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:2] - 16 мг, триэтилцитрат - 3.2 мг, титана диоксид - 6 мг, краситель железа оксид красный - 3 мг, макрогол 6000 - 1 мг.
12 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Месалазин - производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на эпителий кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования ЦОГ и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В - NFkB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализоваться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.
Фармакокинетика
Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.
Всасывание
Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1.2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы ЖКТ. При этом выявляются следы меченного радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы ЖКТ. После приема здоровыми добровольцами в дозе 2.4 г или 4.8 г 1 раз/сут в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.
После однократного приема здоровыми добровольцами натощак в дозе 1.2 г, 2.4 г и 4.8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 ч (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 ч (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC) месалазина при приеме в диапазоне от 1.2 г до 4.8 г был пропорционален принятой дозе. C
max
месалазина в плазме в интервале доз от 1.2 г до 2.4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как от 2.4 г до 4.8 г - пропорционально дозе, но в меньшей степени.
При фармакологическом изучении однократного и многократного приема в дозе 2.4 г и 4.8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 ч, C
max
достигалась через 8 ч после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1.1 и 1.4 раза выше для доз 2.4 г и 4.8 г соответственно, чем при приеме однократной дозы.
Однократный прием в дозе 4.8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 ч после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение C
max
- на 91%, среднее значение AUC - на 16%) по сравнению с показателями натощак.
В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18-35 лет), 28 пожилых (65-75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат Мезавант в однократной дозе 4.8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (рассчитанной на основе AUC
0-t
, AUC
0-∞
и C
max
) приблизительно в 2 раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося T
1/2
месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной.
Распределение
Месалазин имеет относительно малый V
d
, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2.5 мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83% соответственно.
Метаболизм
Единственным важным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.
Выведение
Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный T
1/2
месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2.4 и 4.8 г был в среднем 7-9 и 8-12 ч соответственно.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Данных о применении у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, средний КК 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18-35 лет, средний КК 124 мл/мин) до 2 раз.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по КК.
Пациенты пожилого возраста.
После однократного приема в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина увеличивалась у пожилых пациентов (старше 65 лег) по сравнению с более молодыми пациентами до 2 раз. Индивидуальные значения системной экспозиции коррелировали обратно пропорционально функции почек, которую оценивали по КК. Потенциальное влияние возраста на безопасность применения месалазина следует учитывать в клинической практике у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью возможно снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что может сопровождаться увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны почек.
Показания
- индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных со слабым или умеренно выраженным язвенным колитом;
- поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту используемого препарата;
- тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2);
- тяжелая печеночная недостаточность;
- возраст до 18 лет.
С осторожностью:
- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
- печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
- хроническое нарушение функции легких (бронхиальная астма);
- заболевания, предрасполагающие к развитию мио- или перикардита;
- пациентам, имеющим аллергию на сульфасалазин, из-за возможной перекрестной гиперчувствительности к месалазину;
- сопутствующие поражения кожи, такие как атопический дерматит и атопическая экзема, которые предрасполагают к более тяжелым реакциям фотосенсибилизации;
- органическая или функциональная обструкция верхних отделов ЖКТ может замедлить начало действия препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания.
Дозировка
Внутрь 1 раз/сут, во время еды.
Взрослые, включая пожилых (старше 65 лет)
Индукция ремиссии:
2.4-4.8 г 1 раз/сут. Максимальная суточная доза 4.8 г рекомендуется пациентам, у которых минимальная доза оказалась неэффективна. При приеме максимальной дозы (4.8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 недель.
Поддержание ремиссии:
2.4 г 1 раз/сут.
Дети и подростки до 18 лет
Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности не рекомендуется применять у
детей в возрасте до 18 лет.
Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью
Специальных исследований применения у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводилось.
Побочные действия
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто - тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы:
часто - гиперчувствительность (включая сыпь, зуд, крапивницу и отек лица); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны нервной системы:
часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость; частота неизвестна - повышение внутричерепного давления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто - тахикардия; частота неизвестна - миокардит, перикардит.
Со стороны дыхательной системы:
частота неизвестна - интерстициальное заболевание легких, пневмонит как проявление гиперчувствительности (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит).
Со стороны пищеварительной системы:
часто - вздутие живота, боль в животе, колит, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота; нечасто - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - изменения показателей функциональных проб печени (в т.ч. АСТ, АЛТ, концентрация билирубина); частота неизвестна - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто - акне, алопеция; частота неизвестна - фотосенсибилизация.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто - артралгия, боль в спине; нечасто - миалгия; частота неизвестна - волчаночноподобный синдром.
Со стороны мочевыделительной системы:
редко - почечная недостаточность; частота неизвестна - интерстициальный нефрит, несахарный почечный диабет.
Со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна - олигоспермия (обратимая).
Общие расстройства:
часто - астения, слабость, повышение температуры тела.
Лекарственное взаимодействие
Исследования у взрослых здоровых добровольцев не выявили клинически значимого взаимодействия месалазина с 4 наиболее часто используемыми противомикробными препаратами (амоксициллином, ципрофлоксацином, метронидазолом и сульфаметоксазолом).
Тем не менее, имеются данные о взаимодействии месалазин-содержащих препаратов с перечисленными ниже лекарственными средствами:
- рекомендуется с осторожностью применять месалазин одновременно с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, в т.ч. с НПВП и азатиоприном, т.к. при этом может повышаться риск развития неблагоприятных явлений со стороны почек;
- месалазин ингибирует активность тиопуринметилтрансферазы. Рекомендуется с осторожностью принять месалазин одновременно с азатиоприном или 6-меркаптопурином и/или любыми другими лекарственными препаратами, которые являются причиной возникновения миелотоксичности, т.к. это может повысить риск нарушения клеточного состава крови, вызвать недостаточность костномозгового кроветворения и связанные с этим осложнения.
Особые указания
Почечная или печеночная недостаточность
Описаны случаи нарушения функции почек, включая развитие нефропатии с минимальными изменениями, острого/хронического интерстициального нефрита и почечной недостаточности при применении препаратов, содержащих месалазин или являющиеся пролекарствами месалазина. У пациентов с нарушением функции почек необходимо учитывать соотношение пользы и риска терапии месалазином, и препарат следует применять с осторожностью. Всем пациентам рекомендуется пройти исследование функции почек перед началом лечения и затем повторять его периодически в ходе лечения.
Месалазин следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.
Реакции гиперчувствительности
Большинство пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину или его непереносимостью могут применять препараты месалазина без риска развития схожих реакций. Тем не менее, при лечении пациентов с аллергией к сульфасалазину следует соблюдать осторожность.
Реакции гиперчувствительности со стороны сердца
При применении месалазина или других препаратов, содержащих месалазин, были описаны редкие случаи реакций гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит). Следует с осторожностью применять месалазин пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита.
Синдром острой непереносимости
Применение месалазина связывают с развитием синдрома острой непереносимости, который в некоторых случаях трудно отличить от обострения воспалительного заболевания кишечника. Хотя частота этого явления точно не установлена, в контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина она составляла 3%. Симптомы включают спазмы в животе, острую боль в животе, диарею с примесью крови, иногда повышение температуры, головную боль и сыпь. При подозрении на развитие синдрома острой непереносимости следует немедленно отменить препарат, содержащий месалазин.
Непроходимость верхних отделов ЖКТ
Органическая или функциональная непроходимость верхних отделов ЖКТ может замедлять развитие эффекта месалазина.
Фотосенсибилизация
У пациентов с такими заболеваниями кожи как атопический дерматит и атопическая экзема были отмечены более тяжелые реакции фотосенсибилизации.
Влияние на результаты лабораторных тестов
Применение месалазина может приводить к ложному результату анализа, показывающему повышенное содержание норметанефрина в моче. Такие результаты возможны при применении жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина - N-ацетиламиносалициловой кислоты (N-Ас-5-АСА). Поэтому для определения содержания норметанефрина в моче следует использовать альтернативный селективный метод.
Фертильность
Имеющиеся данные не свидетельствуют о стойком влиянии месалазина на фертильность мужчин.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований влияния месалазина на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами не проводилось. Считается, что месалазин не оказывает влияние на эту способность. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и сонливости на фоне применения месалазина. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Беременность и лактация
Беременность
Опыт применения у беременных женщин ограничен. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем у взрослых при применении в терапевтических дозах. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.
У младенцев, матери которых во время беременности принимали месалазин, были зарегистрированы врожденные патологии развития и другие побочные эффекты, в т.ч. один случай водянки плода и внутриутробная анемия у одного ребенка.
Месалазин следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Месалазин выделяется с грудным молоком в небольшом количестве, а метаболит N-ацетил-5-аминосалициловая кислота - в более высокой концентрации. У детей, получающих грудное вскармливание, были описаны случаи диареи, поэтому в период грудного вскармливания месалазин следует применять с осторожностью и только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Применение в детском возрасте
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
При нарушениях функции почек
Противопоказано применение при тяжелой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин/1.73 м
2
).
С осторожностью следует применять при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
При нарушениях функции печени
Противопоказано применение месалазина при тяжелой печеночной недостаточности.
С осторожностью следует месалазин при печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Применение в пожилом возрасте
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
