Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Противогрибковый препарат
Действующее вещество
- флуконазол (fluconazole)
Форма выпуска, состав и упаковка
◊
Капсулы
твердые желатиновые, размер No2, с корпусом белого цвета и крышечкой розового цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| флуконазол | 150 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза - 27.8 мг, крахмал - 75 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.25 мг, натрия лаурилсульфат - 0.25 мг, магния стеарат - 1.7 мг.
Состав оболочки капсулы:
краситель Флоксин В - 0.138 мг, краситель солнечный закат желтый - 0.021 мг, титана диоксид - 2.16 мг, желатин - 60 мг.
1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candidaspp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).
Фармакокинетика
Абсорбция - высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность - 90 %. Т
max
в плазме после приема внутрь натощак 150 мг - 0,5-1,5 ч и максимальная концентрация С
max
в плазме при пероральном введении составляет 90 % от концентрации в плазме при в/в введении в дозе 2,5-3,5 мг/кг.
Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Css в крови достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз/сут). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи - 23,4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы - 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.
Т
1/2
- 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т
1/2
и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.
Показания
- системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);
- профилактика криптококковой инфекции у больных СПИД;
- генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию - лечение и профилактика;
- кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов);
- генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий), баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;
- профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
- микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции;
- глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.
Противопоказания
- гиперчувствительность (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средством в анамнезе);
- одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) и астемизола;
- период лактации.
С осторожностью:
печеночная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки; потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием ЛС, вызывающих аритмии); беременность.
Дозировка
Препарат Фангифлю следует принимать внутрь.
Взрослым
,
при криптококковых инфекциях, кандидемии, диссеминированном кандидозе, других инвазивных кандидозных инфекциях
в 1 день назначают 400 мг, затем - по 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от клинической и микологической реакции (
при криптококковых менингитах
составляет минимум 6-8 недель).
Для профилактики
криптококкового менингита
у больных СПИД
терапию в дозе 200 мг/сут можно продолжать длительное время.
При орофарингеальном кандидозе
- 50-100 мг 1 раз/сут в течение 7-10 дней,
у больных с иммунодепрессией
- 14 дней и более.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза
у больных СПИДом
после завершения полного курса первичной терапии - по 150 мг 1 раз/нед.
При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов
- 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ЛС для обработки протеза.
При других кандидозах слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза)
- 50-100 мг/сут, длительность лечения - 14-30 дней.
При вагинальном кандидозе
- 150 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз/мес по 150 мг в течение 4-12 мес, иногда может потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida
- 150 мг/сут однократно.
Для профилактики кандидоза
рекомендуемая доза препарата - 50-400 мг/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например
у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией
, рекомендуемая доза - 400 мг/сут. Препарат Фангифлю назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1 тыс/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут
. При поражениях кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах
- 150 мг 1 раз/нед или 50 мг 1 раз/сут, длительность лечения - 2-4 недели (до 6 недель при микозах стоп).
При отрубевидном лишае
- 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.
При онихомикозе
- 150 мг 1 раз/нед; лечение продолжается до смены инфицированного ногтя. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.
При глубоких эндемических микозах
- 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес
при кокцидиоидомикозе
, 2-17 мес -
при паракокцидиоидомикозе,
1-16 мес -
при споротрихозе
и 3-17 мес -
при гистоплазмозе
.
У детей
, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут (используют специальные лекарственные формы для детей).
Детям
при кандидозе пищевода
назначают 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель и в течение 2 недель после регрессии симптомов;
при кандидозе слизистых оболочек
- 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель; при лечении
генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции (в т.ч. менингита)
- 6-12 мг/кг в сутки в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики грибковых инфекций
у детей со сниженным иммунитетом
, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, - 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Для новорожденных детей
интервал между введениями препарата - 72 ч, детям в возрасте 2-4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
У детей с нарушениями функции почек
суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек
следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин)
режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.
При хронической почечной недостаточности
первоначально вводится "ударная" доза 50-400 мг; при КК более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу, при КК 11-50 мл/мин - 50% рекомендуемой дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня;
больным, находящимся на гемодиализе
- 1 дозу после каждого диализа.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы:
тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT и ЩФ, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны нервной системы:
головная боль, головокружение, редко - судороги.
Со стороны органов кроветворения:
редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Аллергические реакции:
кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
увеличение продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков.
Прочие:
редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Передозировка
Симптомы:
галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение:
симптоматическое - промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.
Лекарственное взаимодействие
Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени при применении варфарина - в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).
Удлиняет Т
1/2
теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).
Повышает концентрацию мидазолама - повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в); такролимуса - риск нефротоксичности.
При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазол удлиняет Т
1/2
).
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, рифампицин уменьшает Т
1/2
на 20 % и площадь под кривой концентрация-время (AUC) - на 25 %. Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или др. лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии.
На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.
Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Беременность и лактация
С осторожностью применять во время беременности.
Противопоказан в период лактации.
Применение в детском возрасте
У детей
, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут (используют специальные лекарственные формы для детей).
Детям
при кандидозе пищевода
назначают 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель и в течение 2 недель после регрессии симптомов;
при кандидозе слизистых оболочек
- 3 мг/кг в сутки однократно в течение не менее 3 недель; при лечении
генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции (в т.ч. менингита)
- 6-12 мг/кг в сутки в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики грибковых инфекций
у детей со сниженным иммунитетом
, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, - 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Для новорожденных детей
интервал между введениями препарата - 72 ч, детям в возрасте 2-4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
У детей с нарушениями функции почек
суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
При нарушениях функции почек
При хронической почечной недостаточности
первоначально вводится "ударная" доза 50-400 мг; при КК более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу, при КК 11-50 мл/мин - 50% рекомендуемой дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня;
больным, находящимся на гемодиализе
- 1 дозу после каждого диализа.
При нарушениях функции печени
С осторожностью:
печеночная недостаточность.
Применение в пожилом возрасте
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек
следует придерживаться обычного режима дозирования препарата
Условия отпуска из аптек
Без рецепта.
Условия и сроки хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.
Срок годности - 3 года. Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
