Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь или порошок с комками от светло-желтого до желтого с сероватым или зеленоватым оттенком, или светло-зеленого с желтоватым оттенком цвета (при выпуске); порошок или порошок с комками, или скомковавшийся порошок от светло-желтого до желтого с сероватым или зеленоватым оттенком, или светло-зеленого с желтоватым оттенком цвета (в течение срока годности); приготовленный (восстановленный) раствор прозрачный, от зеленовато-желтого до желтого цвета.

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит 0.75 мг рисдиплама.

Вспомогательные вещества: маннитол - 1344.7 мг, изомальт - 237.25 мг, ароматизатор клубничный (мальтодекстрин кукурузный, крахмал кукурузный восковый модифицированный (Е1450), ароматизирующие компоненты) - 150 мг, винная кислота - 120.5 мг, натрия бензоат - 30 мг, макрогол/полиэтиленгликоль 6000 - 20 мг, сукралоза - 16 мг, аскорбиновая кислота - 14.1 мг, динатрия эдетата дигидрат - 7.45 мг.

2 г - флаконы темного стекла (1) в комплекте с пакетом с адаптером, 2 шприцами пероральными вместимостью 6 мл (в отдельном пакете с маркировкой), 2 шприцами пероральными вместимостью 12 мл (в отдельном пакете с маркировкой) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (голографическая наклейка).

Фармакологическое действие

Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), причиной которой являются мутации в хромосоме 5q, что приводит к недостаточности белка SMN. Недостаточность функционального белка SMN является патофизиологическим механизмом развития СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте мРНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путем увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN.

Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в т.ч. в ЦНС, проникая через ГЭБ и соответственно приводя к увеличению уровня белка SMN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно в мышечной ткани и тканях мозга.

Во всех клинических исследованиях применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SMN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SMN сохранялось на протяжении периода лечения <2 лет у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА.

Фармакокинетика

После приема рисдиплама в виде раствора внутрь фармакокинетика была приблизительно линейной между 0.6 мг и 18 мг. Фармакокинетика рисдиплама наилучшим образом описывалась с помощью популяционной фармакокинетической модели со всасыванием с тремя транзитными камерами, двухкамерным распределением и выведением первого порядка.

Рисдиплам быстро всасывался при приеме натощак, при этом T_max в плазме варьировало от 1 до 4 ч. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама. Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального V_d, 93 л - для периферического объема и 0.68 л/ч - для межкамерного клиренса. Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с α1-кислым гликопротеином, свободная фракция составила 11%.

Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 и CYP3A7. Фармакологически неактивный метаболит М1 был определен как основной циркулирующий метаболит.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс рисдиплама - 2.6 л/ч. Эффективный Т_1/2 рисдиплама составил приблизительно 50 ч у пациентов со спинальной мышечной атрофией. Приблизительно 53% дозы (14% неизмененного рисдиплама) выводится с калом и 28% с мочой (8% неизмененного рисдиплама). Исходный рисдиплам был основным компонентом в плазме (83% от общих компонентов препарата, находящихся в кровотоке).

Показания

Лечение спинальной мышечной атрофии у взрослых и детей с 2 месяцев.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рисдипламу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 2 месяцев.

Дозировка

Внутрь, 1 раз/сут. Суточную дозу устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - макуло-папулезная сыпь, эритема, дерматит, аллергический дерматит, папулезная сыпь, фолликулит.

Лекарственное взаимодействие

Клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами не установлено.

Особые указания

При изучении применения препарата у животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность. Пациентов с репродуктивным потенциалом следует проинформировать о риске и необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 1 месяца после приема последней дозы рисдиплама пациентом-женщиной и в течение, как минимум, 4 месяцев после приема последней дозы рисдиплама пациентом-мужчиной.

Обратимое влияние рисдиплама на мужскую фертильность было показано в исследовании у животных. В связи с этим пациенты-мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы рисдиплама.

Беременность и лактация

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение у детей в возрасте до 2 месяцев.

При нарушениях функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

При нарушениях функции печени

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.