- элсульфавирин (elsulfavirine)

с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета, твердые желатиновые капсулы No 1; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон К30, магния стеарат.

титана диоксид (Е171), краситель пунцовый [Понсо 4 R ] (Е124), краситель железа оксид красный (Е172), желатин.

30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность лекарственного средства с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

После приема внутрь быстро всасывается в системный кровоток. C

активного метаболита при однократном приеме в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3.5 часов. При многократном приеме лекарственного средства в дозе 20 мг/сут C

активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.

Прием пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, что приводит к уменьшению C

активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для AUC в 1.5-2 раза. При этом увеличение времени достижения C

в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим лекарственное средство рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.

Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение C

активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема лекарственного средства в дозе 20 мг/сут.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

Лекарственное средство практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.

Лекарственное средство является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита лекарственного средства на CYP3A4 в концентрации 0.1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.

Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. T

активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин), пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью).

Пациенты с тяжелой анемией и панцитопенией, одновременный прием с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450, пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью).

Внутрь в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

часто - простой герпес; нечасто - генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция.

часто - лейкопения, нейтропения.

нечасто - аутоиммунный тиреоидит.

часто - расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность; нечасто - агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары.

очень часто - головная боль; часто - головокружение, необычные сновидения, сонливость; нечасто - снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия.

нечасто - гиперакузия, шум в ушах.

нечасто - кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния.

часто - тошнота, диарея, сухость во рту. рвота; нечасто - дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит.

часто - сыпь, зуд; нечасто - выпадение волос, фурункулез.

: нечасто - артралгия.

часто - протеинурия легкой степени, полиурия; нечасто - уролитиаз, лейкоцитурия.

нечасто - задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция.

часто - астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела; нечасто - боль в груди.

очень часто - повышение ГГТ; часто - повышение активности АЛТ, повышение КФК, повышение уровня глюкозы крови; нечасто - повышение ACT, повышение АД, снижение веса.

В рамках клинического исследования 3 фазы лекарственное средство применяется в составе комплексной APT с фиксированной комбинацией 2 НИОТ - тенофовир и эмтрицитабин. Данная комбинация хорошо переносилась пациентами.

В клиническом исследовании по оценке межлекарственного взаимодействия изучено применение элсульфавирина в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместный прием лекарственных средств переносился хорошо. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином в другом клиническом исследовании приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.

Элсульфавирин индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность лекарственных средств, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных лекарственных средств должен проводиться с осторожностью.

иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

химиотерапевтические средства (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб);

азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол);

макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина);

трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн);

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин);

другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон);

антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид);

опиоидные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол);

бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам);

снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем);

статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и розувастатина);

блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил);

антиаритмики (амиодарон, дронедарон, хинидин);

ингибиторы ФДЭ5 (силденафил, тадалафил);

агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид);

антагонисты гистаминовых Н

-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин);

ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир);

некоторые ГКС (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).

бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лекарственное средство не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ инфекции (может привести к развитию устойчивости вируса) или в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной APT отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Прием пищи влияет на кинетику всасывания лекарственного средства, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому прием рекомендован натощак.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р.carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная APT и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Применение противопоказано пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин).

Применение противопоказано пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью).