- датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan)

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде спрессованной массы от белого до желтовато-белого цвета.

В 1 мл восстановленного раствора (концентрата) содержится 20 мг датопотамаба дерукстекана.

Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.

100 мг - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Датопотамаб дерукстекан является конъюгатом антитела к TROP2 с лекарственным средством. Антитело представляет собой гуманизированный IgG1 к рецептору TROP2, который связан с дерукстеканом - ингибитором топоизомеразы I (DXd), с помощью расщепляемого линкера на основе тетрапептида. В плазме крови конъюгат остается стабильным. После связывания с рецепторами TROP2 на опухолевых клетках датопотамаб дерукстекан подвергается интернализации и внутриклеточному расщеплению линкера лизосомальными ферментами, которые активируются в опухолевых клетках. После высвобождения проникающий через мембрану ингибитор топоизомеразы I вызывает повреждение ДНК и апоптоз клеток опухоли. Ингибитор топоизомеразы I, производное экзатекана, примерно в 10 раз эффективнее SN-38, активного метаболита иринотекана.

При применении датопотамаба дерукстекана в рекомендуемой дозе средние геометрические значения (коэффициент вариации [CV]%) C_max датопотамаба дерукстекана и DXd составили соответственно 154 мкг/мл (20.3%) и 2.82 нг/мл (58.1%), и значения AUC составили соответственно 671 мкг×сут/мл (31.4%) и 18.5 нг×сут/мл (42.6%) после введения первой дозы в 1 цикле.

Равновесный V_d датопотамаба дерукстекана составляет 3.52 л.

В диапазоне концентраций от 10 до 100 нг/мл средняя степень связывания DXd с белками плазмы крови человека in vitro составила от 96.8 до 98.0%, а соотношение концентраций DXd в крови и плазме составило 0.59-0.62.

Датопотамаб дерукстекан подвергается внутриклеточному расщеплению лизосомальными ферментами с высвобождением DXd.

Ожидается, что гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к рецептору TROP2 будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическим путям, аналогичным таковым для эндогенного IgG.

Результаты исследований метаболизма in vitro в микросомах печени человека показывают, что DXd метаболизируется, в основном, с участием изофермента CYP3A4 посредством окислительных путей и не подвергается значительному метаболизму с участием UGT или других изоферментов CYP.

Клиренс датопотамаба дерукстекана составил 0.57 л/сут. Медиана Т_1/2 датопотамаба дерукстекана составила 4.82 дня, а медиана кажущегося Т_1/2 высвободившегося DXd - примерно 5.50 дней. В условиях in vitro DXd являлся субстратом транспортеров P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 и BCRP. Не наблюдалось признаков накопления датопотамаба дерукстекана при применении в дозе 6 мг/кг между 1 и 3 циклами.

После в/в введения DXd крысам и обезьянам основным путем элиминации было выделение в желчь с выведением через кишечник. DXd был наиболее распространенным компонентом, обнаруженном в моче, кале и желчи.

Экспозиция датопотамаба дерукстекана и высвобождаемого DXd при в/в введении увеличивалась дозопропорционально в диапазоне доз от 4 до 10 мг/кг (примерно в 0.7–1.7 раз выше рекомендуемой дозы).

Немелкоклеточный рак легкого с мутацией в гене EGFR - в качестве монотерапии для взрослых пациентов, получавших ранее системную терапию, включая препараты, направленные на EGFR.

Для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим гормон-рецептор-положительным (ГР+), HER2-отрицательным (ИГХ 0, ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) раком молочной железы, получавших ранее системную терапию по поводу неоперабельного или метастатического заболевания.

Повышенная чувствительность к датопотамабу дерукстекану, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в виде в/в инфузии 1 раз в 3 недели (циклы лечения продолжительностью 21 день) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

При развитии побочных реакций проводится коррекция режима дозирования.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Со стороны обмена веществе: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны органа зрения: очень часто - сухость глаз; часто - повышенное слезотечение, кератит, конъюнктивит, нечеткость зрения, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез; нечасто - , светобоязнь, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - ИБЛ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, тошнота, запор, рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, зуд; часто - сухость кожи, гиперпигментация кожи, мадароз.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто - инфузионная реакция.

Клинически значимого взаимодействия не ожидается.

При применении датопотамаба дерукстекана наблюдались случаи развития ИБЛ, включая пневмонит, вплоть до летальных исходов.

Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и/или о возникновении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. Пациентов необходимо наблюдать для выявления признаков и симптомов ИБЛ/пневмонита. Данные, свидетельствующие о развитии ИБЛ/пневмонита, должны быть незамедлительно проанализированы. Пациентам с подозрением на ИБЛ/пневмонит назначают рентгенологическое исследование. Следует рассмотреть возможность консультации пульмонолога. В случае подтверждения диагноза ИБЛ/пневмонита с наличием симптомов (≥2 степени тяжести) следует прекратить применение датопотамаба дерукстекана.

Пациенты с наличием в анамнезе ИБЛ/пневмонита могут иметь повышенный риск развития данной нежелательной реакции и должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Для профилактики кератита пациентам рекомендуется ежедневно по несколько раз в день использовать увлажняющие глазные капли, не содержащие консервантов. Пациентам также рекомендуется воздержаться от ношения контактных линз без прямых указаний офтальмолога. В случае появления новых или ухудшения имеющихся признаков и симптомов со стороны глаз, которые могут указывать на кератит, пациента следует немедленно направить к офтальмологу. Необходимо наблюдать за состоянием пациента на предмет развития кератита и, в случае подтверждения диагноза, следует приостановить терапию, снизить дозу или прекратить терапию.

В дополнение к соблюдению стандартных правил гигиены полости рта, в начале и на протяжении всего периода лечения датопотамабом дерукстеканом рекомендуется ежедневно использовать ополаскиватель для полости рта, содержащий ГКС (например, пероральный раствор дексаметазона 0.1 мг/мл 4 раза/сут или аналогичный ополаскиватель) для профилактики и лечения стоматита. При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность применения противогрибковых препаратов в соответствии с местными руководствами. При отсутствии ополаскивателя для полости рта, содержащего ГКС, рекомендуется использовать ополаскиватели для полости рта (например, не содержащие спирт и/или содержащие бикарбонат) в соответствии с местными руководствами. Также можно рассмотреть возможность использования кусочков льда или ледяной воды, удерживаемой во рту на протяжении инфузии. При развитии стоматита можно увеличить частоту полосканий полости рта и/или использовать другие местные средства лечения. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует приостановить терапию, снизить дозу или прекратить терапию препаратом датопотамабом дерукстеканом.

Датопотамаба дерукстекан может оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами в случаях, когда они испытывают утомляемость или нарушения зрения во время лечения данным средством.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

До начала применения датопотамаба дерукстекана у женщин с детородным потенциалом следует исключить беременность.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 7 месяцев после введения последней дозы датопотамаба дерукстекана.

Мужчинам, ведущим половую жизнь с женщинами с детородным потенциалом, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 4 месяцев после введения последней дозы датопотамаба дерукстекана.

Грудное вскармливание можно начинать не ранее чем через 1 месяц после окончания лечения.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (КК от 30 до <90 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата Датровэй^® для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлена.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация общего билирубина ≤ ВГН и повышение активности АСТ > ВГН, либо повышение концентрации общего билирубина >1 и до 1.5×ВГН при любой активности АСТ) коррекции дозы не требуется. Для предоставления рекомендаций в отношении коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (повышение концентрации общего билирубина >1.5 и до 3×ВГН при любой активности АСТ) и тяжелой степени (повышение концентрации общего билирубина >3×ВГН при любой активности АСТ) данных недостаточно.

Коррекция дозы не требуется.