Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Действующие вещества
- эмтрицитабин (emtricitabine)
- тенофовир алафенамид (tenofovir alafenamide)
- биктегравир (bictegravir)
- тенофовир алафенамид (tenofovir alafenamide)
- биктегравир (bictegravir)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
фиолетово-коричневого цвета, капсулообразные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "9883" на другой.
| 1 таб. | |
| биктегравир (в виде биктегравира натрия) | 50 мг |
| тенофовира алафенамид (в виде тенофовира алафенамида фумарата) | 25 мг |
| эмтрицитабин | 200 мг |
Вспомогательные вещества:
ядро таблетки:
целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
оболочка таблетки:
Опадрай II Коричневый 85F165072, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.
30 шт. - флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми (1) с контейнером или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 грамма - пачка картонная.
30 шт. - флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми (1) с контейнером или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 грамма - пачка картонная с контролем первого вскрытия*.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
* При вторичной упаковке препарата на "Фармстандарт-Лексредства" ОАО.
Фармакологическое действие
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Биктегравир
является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Эмтрицитабин
представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира алафенамид
является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК
50
) биктегравира находились в диапазоне от <0.05 до 6.6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК
95
) биктегравира составила 361 нмоль (0.162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК
50
от <0.05 до 1.71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК
50
=1.1 нмоль).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК
50
эмтрицитабина находились в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК
50
от 0.007 до 0.075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК
50
от 0.007 до 1.5 мкмоль).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК
50
тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2.0 до 14.7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC
50
в диапазоне от 0.10 до 12.0 нмоль), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК
50
в диапазоне от 0.91 до 2.63 нмоль).
Резистентность
In vitro
В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1.3, 2.2 и 2.9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0.4, 1.9 и 0.5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
In vivo
У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат Биктарви
®
, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H+G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.
У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший Биктарви
®
, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48 неделе, или преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (п=2).
Перекрестная резистентность
Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2.5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2.5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3.4 и 2.8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь препарата B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви
®
) C
max
биктегравира в плазме достигается через 2-4 ч. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: C
max
=6.15 мкг/мл (22.9%), AUC
tau
=102 мкг×ч/мл (26.9%) и C
trough
=2.61 мкг/мл (35.2%).
После приема внутрь препарата B/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением C
max
через 1.5-2 ч. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: C
max
=2.13 мкг/мл (34.7%), AUC
tau
=12.3 мкг×ч/мл (29.2%) и C
trough
=0.096 мкг/мл (37.4%).
После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением C
max
через 0.5-2 ч. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC
last
на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: C
max
=0.121 мкг/мл (15.4%) и AUC
tau
=0.142 мкг×ч/мл (17.3%).
Распределение
Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0.25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0.64.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. В момент достижения максимальной концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1.0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4.0.
Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло <0.7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.
Биотрансформация
Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [
14
C]-биктегравира, ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.
После приема [
14
C]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в т.ч. в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах, а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.
Элиминация
Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). Т
1/2
из плазмы составляет 17.3 ч.
Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Т
1/2
эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 ч.
Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана Т
1/2
тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0.51 ч и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.
Линейность
Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Тяжелая почечная недостаточность (расчетный КК ≥15 и <30 мл/мин).
Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании Фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33.7 мкг×ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11.8 мкг×ч/мл). Безопасность препарата Биктарви
®
не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин).
Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин).
Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании Фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжения исследования Фазы 3b, более низкая концентрация (С
through
) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви
®
, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. раздел "Побочное действие").
Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви
®
у таких пациентов не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.
Возраст, пол и расовая принадлежность
Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Дети
Средняя С
max
биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и С
max
), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до ≤12 лет и с массой тела >25 кг, которые принимали препарат Биктарви
®
в клиническом исследовании Фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в таблице 1.
Таблица 1. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых
| Дети в возрасте от 6 до <12 лет, ≥25 кгa | Дети в возрасте от 12 до <18 лет, >35 кгa | Взрослыеb | |
| Биктарви® (50 мг/25 мг/200 мг) | |||
| n=25 | n=24 | n=77 | |
| BIC | |||
| AUCtau (нг×ч/мл) | 121 034.2 (36.4) | 109 668.1 (30.6) | 94 227.1 (34.7) |
| Сmax (нг/мл) | 10 988.8 (28.3) | 8 087.1 (29.9) | 6 801.6 (30.1) |
| Сtau (нг/мл) | 2 366.6 (78.8)c | 2 327.4 (48.6) | 2 256 7(47 3/ |
| FTC | |||
| AUCtau (нг×ч/мл) | 17 565.1 (36.9) | 13 579.1 (21.7) | 12 293.6 (29.2) |
| Сmax (нг/мл) | 3 888.4 (31.0) | 2 689.2 (34.0) | 2 127.0 (34.7) |
| Сtau (нг/мл) | 226.7 (322.8)c | 64.4 (25.0) | 96.0 (37.4)g |
| TAF | |||
| AUCtau (нг×ч/мл) | 434.5 (94.9)d | 347.9 (113.2)e | 229.3 (63.0) |
| Сmax (нг/мл) | 581.8 (99.9)c | 333.9 (110.6) | 276.5 (62.4) |
| Сtau (нг/мл) | H/П | Н/П | Н/П |
| TFV | |||
| AUCtau (нг×ч/мл) | 427.7 (28.5) | 333.5 (31.5) | 292.6 (27.4)h |
| Сmax (нг/мл) | 35.5 (89.0) | 24.0 (64.2) | 15.2 (26.1)h |
| Сtau (нг/мл) | 14.0 (30.2)c | 11.1 (32.4) | 10.6 (28.5)h |
BIC - биктегравир; FTC - эмтрицитабин; TAF - тенофовира алафенамида фумарат; TFV - тенофовир; Н/П - не применимо; %КВ - коэффициент вариаций, %.
Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).
а
Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.
b
Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций тенофовира.
с
n = 24.
d
n = 22.
е
n = 23.
f
n = 75.
g
n = 74.
h
n = 841.
Показания
- лечение ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.
Противопоказания
- гиперчувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел "Лекарственная форма, состав и упаковка");
- совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) (см.раздел "Лекарственное взаимодействие");
- дети в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
- период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация");
- пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
- пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
- взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
- взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
- дети с нарушением функции печени (безопасность у данной популяции не установлена);
- дети с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или дети в возрасте младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность у данной популяции не установлена).
С осторожностью:
- у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) (см. раздел "Особые указания");
- у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
- у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ.
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
- лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
- антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
- пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
- препараты, потенциально ингибирующие изоферменты CYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
- антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
- противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- сукральфат;
- иммунодепрессанты - циклоспорин (для в/в применения или для приема внутрь).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
- антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо биологически активные пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;
- лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Дозировка
Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Принимают внутрь, независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика"). Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы.
Рекомендуемая доза препарата Биктарви
®
у
взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше
с массой тела не менее 25 кг - 1 таб./сут.
Пропуск дозы
Если пропуск приема дозы препарата составляет
менее 18 ч
от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви
®
и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата пропущен
более чем на 18 ч
, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение 1 ч после приема препарата Биктарви
®
пациенту следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через 1 ч после приема препарата Биктарви
®
в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы препарата Биктарви
®
у
пациентов в возрасте 65 лет и старше
не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата Биктарви
®
у пациентов с массой тела ≥35 кг с
расчетным КК ≥30 мл/мин
не требуется.
Коррекция дозы препарата Биктарви
®
у
взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе
, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви
®
, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви
®
следует применять после завершения сеанса гемодиализа.
Препарат Биктарви
®
противопоказано применять у
взрослых пациентов с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин
или у
взрослых пациентов с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ
, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. раздел "Фармакокинетика").
Препарат Биктарви
®
противопоказано применять у
детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек
или у
детей в возрасте младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности
, т.к. безопасность у данной популяции не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы препарата Биктарви
®
для
пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности
не требуется. Действие препарата Биктарви
®
у
пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью)
не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви
®
пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). Препарат Биктарви
®
противопоказано применять
детям с нарушениями функции печени
, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Биктарви
®
у
детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг
не установлены.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований Фаз 2 и 3 с применением препарата Биктарви® и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции в таблице 2 перечислены согласно системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100) и редко (≥1/10000, но <1/1000).
Таблица 2. Табличный список нежелательных реакций1
| Частота | Нежелательная реакция |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| нечасто | анемия2 |
| Нарушения психики | |
| часто | депрессия, необычные сновидения |
| нечасто | суицидальные идеи, суицидальная попытка (в частности, у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе), тревога, нарушения сна |
| Со стороны нервной системы | |
| часто | головокружение, головная боль |
| Желудочно-кишечные нарушения | |
| часто | диарея, тошнота |
| нечасто | рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| нечасто | гипербилирубинемия |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| нечасто | ангионевротический отек3,4, сыпь, зуд, крапивница4 |
| редко | синдром Стивенса-Джонсона5 |
| Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | |
| нечасто | артралгия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |
| часто | усталость |
1
За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви
®
. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) Фазы 3 с применением препарата Биктарви
®
при участии ранее не получавших лечения пациентов.
2
Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.
3
Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.
4
Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
5
Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви
®
. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви
®
в клинических исследованиях (N=3963).
Описание отдельных нежелательных реакций
Параметры метаболизма
Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел "Особые указания").
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел "Особые указания").
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел "Особые указания").
Изменения уровня креатинина в сыворотке
Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0.11 (0.03; 0.19) мг/дл (9.7 [2.7; 16.8] мкмоль/л), 0.11 (0.04; 0.19) мг/дл (9.7 [3.5; 16.8] мкмоль/л) и 0.12 (0.06; 0.21) мг/дл (10.6 [5.3; 18.6] мкмоль/л) к 144 неделе по сравнению с исходным уровнем в группах препарата Биктарви
®
, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви
®
на протяжении 144 недель.
Изменения уровня билирубина
В 2 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви
®
в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1-й (12%) или 2-й (4%) степени (≥1.0-2.5×ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви
®
(1%), имели повышение уровня общего билирубина 3 степени, что было учтено, как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви
®
в течение 144 недель.
Прочие особые популяции
Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ
У 16 взрослых с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви
®
(8 ранее не получавших лечения взрослых с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании Фазы 3; 8 взрослых с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании Фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви
®
был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел "Фармакологическое действие").
Пациенты пожилого возраста
В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви
®
. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви
®
.
Пациенты с нарушением функции почек
Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви
®
на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").
Дети
Безопасность препарата Биктарви
®
оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до <18 лет и с массой тела ≥35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей в возрасте от 6 до <12 лет и с массой тела ≥25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению с взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о минеральной плотности костей (МПК) не собирались в ходе этого исследования. Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4% было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. раздел "Особые указания").
Передозировка
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие").
Лечение
передозировки препаратом Биктарви
®
включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Специальный антидот в случае передозировки препаратом Биктарви
®
отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который выводит приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1.5 ч после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Лекарственное взаимодействие
Исследования взаимодействия препарата Биктрави
®
с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.
Препарат Биктарви
®
не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.
Биктегравир
Биктегравир является субстратом изоферментов CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как изофермент CYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или Зверобой продырявленный (
Hypericum perforatum)
, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви
®
и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент CYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.
Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, c антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 3).
Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви
®
с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви
®
можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.
Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома CYP in vivo.
Эмтрицитабин
Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
Тенофовира алафенамид
Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви
®
с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви
®
и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви
®
с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.
Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP3A in vivo.
Другие взаимодействия
Взаимодействия между препаратом Биктарви
®
или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлены ниже в таблице 3 (повышение обозначено символом "↑", снижение - символом "↓", а отсутствие изменений - символом "↔"; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).
Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Биктарви® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) / Возможный механизм взаимодействия | Влияние на концентрации препарата. Среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin | Рекомендации по совместному применениюс препаратом Биктарви® |
| Лекарственные препараты растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный(Hypericum perforatum) (Индукция изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gp) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение со зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви® |
| Противоинфекционные препараты | ||
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифампицин (600 мг 1 раз/сут),биктегравир1(Индукция изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gp) | Биктегравир:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви® |
| Рифабутин (300 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Индукция изофермента CYP3A и P-gp) | Биктегравир:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида |
| Рифапентин (Индукция изофермента CYP3A и P-gp) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение не рекомендуется |
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 | ||
| Атазанавир (300 мг 1 раз/сут),кобицистат (150 мг 1 раз/сут),биктегравир1 (Ингибирование изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gp/BCRP) | Биктегравир:AUC: ↑ 306%Cmax: ↔ | Совместное применение не рекомендуется |
| Атазанавир (400 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Ингибирование изоферментов CYP3A и UGT1A1) | Биктегравир:AUC: ↑ 315%Cmax: ↔ | |
| Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита C | ||
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз/сут), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин2 | Биктегравир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Эмтрицитабин:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Тенофовира алафенамид:AUC: ↔Cmax: ↔Ледипасвир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔Метаболит софосбувира GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| Велпатасвир/воксилапревир/софосбувир(100/100/400 + 100 мг3 1 раз/сут),биктегравир/тенофовираалафенамид/эмтрицитабин (Ингибирование P-gp/BCRP) | Биктегравир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Эмтрицитабин:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Тенофовира алафенамид:AUC: ↑ 57%Cmax: ↑ 28%Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔Метаболит софосбувира GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Велпатасвир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Воксилапревир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| Противогрибковые средства | ||
| Вориконазол (300 мг 2 раза/сут), биктегравир1 (Ингибирование изофермента CYP3A) | Биктегравир:AUC: ↑ 61%Cmax: ↔ | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| ИтраконазолПозаконазол (Ингибирование P-gp/BCRP) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме | |
| Антибиотики группы макролидов | ||
| АзитромицинКларитромицин(Ингибирование P-gp) | Взаимодействие не изучено. Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме | Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви® |
| Противосудорожные препараты | ||
| Карбамазепин (титруемый с 100 мг до 300 мг 2 раза/сут),тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4(Индукция изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gp) | Тенофовира алафенамид:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 57%Взаимодействие с биктегравиром не изучено. Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентрации биктегравира в плазме | Совместное применение не рекомендуется |
| ОкскарбазепинФенобарбиталФенитоин(Индукция изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gp) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение не рекомендуется |
| Антацидные препараты, БАД и препараты, содержащие буферные компоненты | ||
| Антацидные суспензии, содержащие магний/алюминий (20 мл однократная доза5), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) | Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 ч, натощак):AUC: ↓ 52%Cmax: ↓ 58%Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 ч, натощак):AUC: ↔Cmax: ↔Биктегравир (одновременное применение натощак):AUC: ↓ 79%Cmax: ↓ 80%Биктегравир (одновременное применение во время еды):AUC: ↓ 47%Cmax: ↓ 49% | Препарат Биктарви® не следует принимать одновременно с пищевыми добавками или лекарственными средствами, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира (см. раздел "Особые указания").Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 ч до еды или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий |
| Железа фумарат(324 мг однократно), биктегравир(Образование хелатных форм с поливалентными катионами) | Биктегравир (одновременное применение, натощак):AUC: ↓ 63%Cmax: ↓ 71%Биктегравир (одновременное применение во время еды):AUC: ↔Cmax: ↓ 25% | Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды |
| Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир (Образование хелатных формс поливалентными катионами) | Биктегравир (одновременное применение, натощак):AUC: ↓ 33%Cmax: ↓ 42%Биктегравир (одновременное применение во время еды)AUC: ↔Cmax: ↔ | Препарат Биктарви® и пищевые добавки или лекарственные средства, содержащие кальций, можно принимать одновременно, вне зависимости от приема пищи |
| Сукральфат (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме | Совместное применение не рекомендуется |
| Антидепрессанты | ||
| Сертралин (50 мг однократно), тенофовира алафенамид6 | Тенофовира алафенамид:AUC: ↔Cmax: ↔Сертралин:AUC: ↔Cmax: ↔Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидается | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорин(в/в или внутрь) (Ингибирование P-gp) | Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме | Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей |
| Пероральные противодиабетические препараты | ||
| Метформин (500 мг 2 раза/сут), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин (Ингибирование OCT2/MATE1) | Метформин:AUC: ↑ 39%Cmin: ↑ 36%Cmax: ↔ | При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактат-ацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Норгестимат (0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут) / этинилэстрадиол (0.025 мг 1 раз/сут), биктегравир1 | Норэлгестромин:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Норгестрел:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Этинилэстрадиол:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
| Норгестимат (0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут), этинилэстрадиол (0.025 мг 1 раз/сут), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4 | ||
| Седативные/снотворные препараты | ||
| Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин | Мидазолам:AUC: ↔Cmax: ↔ | Коррекция дозы при совместном применении не требуется |
1
Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.
2
Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг 1 раз/сут.
3
Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.
4
Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг 1 раз/сут.
5
Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.
6
Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз/сут.
На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви
®
или компонентов препарата Биктарви
®
, не ожидается клинически значимых межлекарственных взаимодействий с амлодипином, аторвастатином, бупренорфином, дроспиреноном, фамцикловиром, фамотидином, флутиказоном, метадоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или розувастатином.
Особые указания
Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С
Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви
®
у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), ограничены.
Препарат Биктарви
®
содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против вируса гепатита В (ВГВ).
Прерывание терапии препаратом Биктарви
®
у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви
®
, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
Нарушение функции печени
Безопасность и эффективность препарата Биктарви
®
у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.
Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
Масса тела и метаболические параметры
В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля содержания липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия
Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося
в утробе
воздействию нуклеозидных/нуклеотидных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.
Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции
Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви
®
или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжаться развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.
Остеонекроз
Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
Нефротоксичность
Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви
®
, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или при появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви
®
.
Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе
В основном, следует избегать применения препарата Биктарви
®
в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. раздел "Режим дозирования"). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви
®
на 48 недель. Несмотря на то, что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").
Назначение совместно с другими лекарственными препаратами
Препарат Биктарви
®
не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с пищевыми добавками или лекарственными средствами, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви
®
следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви
®
следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви
®
: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для в/в применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.
Препарат Биктарви
®
не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.
Дети
Сообщалось о снижении МПК (≥4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и <12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. раздел "Побочное действие"). Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.
Вспомогательные вещества
Препарат Биктарви
®
содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Биктарви
®
может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви
®
(см. раздел "Побочное действие").
Беременность и лактация
Беременность
На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.
В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.
Препарат Биктарви
®
следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют сведения о том, выделяются ли, биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных биктегравир определялся в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.
На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви
®
на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви
®
противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам, живущим с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Биктарви
®
на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Применение в детском возрасте
Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг; у детей с нарушением функции печени; у детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или детей в возрасте младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность у данной популяции не установлена).
При нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин; у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ.
С осторожностью следует применять препарат у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым проводится постоянный гемодиализ.
При нарушениях функции печени
Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью); пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит.
Применение в пожилом возрасте
Коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускают по рецепту.
RU-BVY-0455-10-2024
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.
