Антибактериальный препарат группы фторхинолонов для местного применения в офтальмологии

- безифлоксацин (в форме гидрохлорида) (besifloxacin)

Капли глазные в виде непрозрачной жидкости от беловатого до слегка желтого цвета.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: бензалкония хлорид (см. раздел "Особые указания").

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, поликарбофил, маннитол, полоксамер 407, натрия хлорид, динатрия эдетат, натрия гидроксид, вода д/и.

5 мл - флаконы полиэтиленовые (1) с насадкой-капельницей и крышкой из полипропилена - пачки картонные.

Безифлоксацин является 8-хлорфторхинолоном с N-1 циклопропильной группой. Соединение обладает активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий благодаря ингибированию бактериальных ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. ДНК-гираза является важным ферментом, необходимым для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК. Топоизомераза IV - фермент, необходимый для разделения хромосомной ДНК во время деления бактериальной клетки. Безифлоксацин обладает бактерицидным действием при минимальной бактерицидной концентрации (МБК), обычно в пределах одного разведения минимальных ингибирующих концентраций (МИК).

Механизм действия фторхинолонов, включая безифлоксацин, отличается от аминогликозидных, макролидных и β-лактамных антибиотиков. В связи с этим спектр активности этих антибиотиков также различен, и безифлоксацин может быть эффективен в отношении возбудителей, устойчивых к указанным группам антибиотиков, и наоборот. Исследования in vitro продемонстрировали перекрестную резистентность к безифлоксацину и некоторым фторхинолонам.

Резистентность к безифлоксацину в условиях in vitro развивается через многократные мутации и встречается с общей частотой <3.3×10^-10 для Staphylococcus aureus и <7×10^-10 для Streptococcus pneumoniae.

Безифлоксацин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих бактерий как in vitro, так и при инфекционных заболеваниях конъюнктивы, по поводу которых проводилось лечение в клинических исследованиях: Aerococcus viridans*, Коринебактерии CDC группы G, Corynebacterium pseudodiphtheriticum*, Corynebacterium striatum*, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis*, Moraxella lacunata*, Pseudomonas aeruginosa*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis*, Staphylococcus lugdunensis*, Staphylococcus warneri*, группа Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus salivarius*.

* Эффективность в отношении этого микроорганизма была изучена менее чем в 10 случаях инфекционного заболевания.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании, в котором пациенты в возрасте 1-98 лет получали препарат 3 раза/сут в течение 5 дней, препарат Безиванс^® показал преимущество перед плацебо при бактериальном конъюнктивите. Разрешение клинических симптомов было достигнуто у 45% (90/198) пациентов в группе препарата Безиванс^® по сравнению с 33% (63/191) - в группе плацебо (различие 12%; 95% ДИ: 3–22%). Результаты микробиологических исследований показали статистически значимую частоту эрадикации возбудителей заболеваний: 91% (181/198) - в группе препарата Безиванс^® по сравнению с 60% (114/191) - в группе плацебо (различие 31%; 95% ДИ: 23–40%). Микробиологическая эрадикация не всегда коррелирует с клиническим исходом в исследованиях противомикробных препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Безиванс^® у детей в возрасте до 1 года не установлены. Эффективность препарата Безиванс^® при бактериальном конъюнктивите у детей старше 1 года была продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях (см. подраздел "Клиническая эффективность и безопасность").

Доказательства того, что офтальмологическое применение хинолонов оказывает какое-либо влияние на опорные суставы, отсутствуют. Однако было показано, что системное применение некоторых препаратов данной группы вызывает артропатию у неполовозрелых животных.

Различия в профиле безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Безиванс^® у лиц пожилого и более молодого возраста, в целом, отсутствовали.

Пероральное введение безифлоксацина беременным крысам в период органогенеза, в пренатальный и постнатальный периоды не приводило к неблагоприятному воздействию на эмбрион или потомство при клинически значимых показателях системного воздействия.

В исследовании эмбриофетального развития у крыс пероральное введение безифлоксацина в дозах до 1000 мг/кг/сут в период органогенеза не привело к висцеральным или скелетным порокам развития плода, хотя оказывало токсическое действие на организм матери (в виде снижения прибавки массы тела и потребления пищи) и приводило к материнской смертности. Наблюдалось увеличение постимплантационных потерь, а у плода - снижение массы тела и замедление оссификации. Среднее значение C_max у самок крыс составило 20 мкг/мл, что примерно в 46500 раз выше средней концентрации в плазме крови человека после применения максимальной рекомендуемой дозы для офтальмологического применения (RHOD). Максимальная доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта (NOAEL) в отношении эмбриотоксического и фетотоксического действия в данном исследовании составила 100 мг/кг/сут (Cmax составила 5 мкг/мл, что приблизительно в 11 600 раз выше средней концентрации в плазме крови человека после применения RHOD).

В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс NOAEL в отношении токсического влияния на плод/новорожденного и организм матери составила 100 мг/кг/сут. В группе применения дозы 1000 мг/кг/сут крысята весили значительно меньше, чем в группе контроля, выживаемость новорожденных также была ниже. У крысят наблюдалась задержка основных этапов развития и полового созревания. Стоит отметить, что у выживших крысят в группе применения этой дозы и достигших зрелости отклонения в поведении, в т.ч. активности, обучении и памяти отсутствовали, а их репродуктивная способность оставалась нормальной.

Долгосрочные исследования на животных с целью определения канцерогенного потенциала безифлоксацина не проводились.

Мутагенная активность безифлоксацина в условиях in vitro в тесте Эймса (до 3.33 мкг/чашка) в колониях штаммов Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 и Escherichia coli WP2uvrA отсутствовала. Однако препарат оказывал мутагенное действие на штамм S. typhimurium TA102 и E. coli WP2 (pKM101). Рост колоний указанных штаммов наблюдали и при использовании других хинолонов, вероятно, он был связан с ингибированием топоизомеразы.

Безифлоксацин вызывал хромосомные аберрации в клетках яичника китайского хомячка (ЯКХ; англ. CHO) в условиях in vitro и оказывал мутагенное действие в микроядерном тесте на мышах in vivo при пероральном введении доз ≥1500 мг/кг. Безифлоксацин не вызывал избыточного синтеза ДНК в культивированных гепатоцитах крыс, которым перорально вводили исследуемое вещество в дозе до 2000 мг/кг. В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс безифлоксацин не нарушал фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении доз до 500 мг/кг/сут. Концентрация препарата после введения этой дозы приблизительно в 26500 раз выше средней концентрации в плазме крови человека после применения RHOD.

Концентрацию безифлоксацина в плазме крови определяли у взрослых пациентов с подозрением на бактериальный конъюнктивит в исследовании с применением 16 доз препарата в режиме дозирования по 1 капле в оба глаза 3 раза/сут. После закапывания первой и последней дозы C_max безифлоксацина в плазме крови у всех пациентов составила менее 1.3 нг/мл. Среднее значение C_max безифлоксацина составило 0.37 нг/мл в первый день и 0.43 нг/мл на шестой день.

Т_1/2 безифлоксацина после многократного применения в среднем составил 7 ч.

Взрослым и детям старше 1 года:

По 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3 раза/сут с интервалом не менее 4 ч и не более 12 ч, в течение 7 дней.

Коррекция режима дозирования не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция режима дозирования не требуется.

Коррекция режима дозирования не требуется.

Режим дозирования для детей от 1 года до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Безопасность и эффективность препарата Безиванс^® у детей в возрасте до 1 года на данный момент не установлены.

Препарат предназначен для местного применения в офтальмологии в виде инстилляций в конъюнктивальную полость.

Перед каждым применением флакон перевернуть, не снимая крышки с насадки-капельницы, встряхнуть, снять крышку и закапать в пораженный глаз.

Препарат стерилен в невскрытом флаконе. Не следует прикасаться кончиком насадки-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения насадки-капельницы и содержимого флакона.

Сразу после использования закрыть насадку-капельницу прилагающейся крышкой.

Наиболее частой нежелательной реакцией при применении препарата Безиванс^®, о которой сообщали 2% пациентов в клинических исследованиях, была конъюнктивальная инъекция.

Нежелательные реакции, представленные ниже, выявлены в клинических исследованиях у лиц от 1 года до 98 лет (см. раздел "Фармакологическое действие") с клиническими признаками и симптомами бактериального конъюнктивита, получавших глазные капли безифлоксацина, и перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации, частоты встречаемости, степени тяжести. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Некоторые из этих реакций могли быть проявлением основного заболевания глаза.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Исследования взаимодействия не проводились.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Как и в случае с другими антибактериальными препаратами, длительное применение препарата Безиванс^® может привести к избыточному росту нечувствительных к нему микроорганизмов, включая грибы. При возникновении вторичной инфекции следует прекратить применение препарата и начать проведение альтернативной терапии. Для уточнения диагноза проводят обследование глаз пациента с применением увеличительной оптики, например, биомикроскопии (исследование с помощью щелевой лампы) и, в случае необходимости, окрашивание роговицы и конъюнктивы раствором флуоресцеина.

Пациентам не следует носить контактные линзы при наличии симптомов бактериального конъюнктивита и во время терапии препаратом Безиванс^®.

При длительном или частом применении препарата возможно развитие точечной/язвенной токсической кератопатии у пациентов с сопутствующими заболеваниями роговицы и синдромом "сухого" глаза, что требует тщательного контроля за состоянием роговицы в период лечения препаратом.

Безиванс^® содержит бензалкония хлорид. Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз. Пациентам следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Может изменять цвет мягких контактных линз.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

При появлении у пациента временных нарушений зрения рекомендуется воздержаться от управления транспортным средством и работы с механизмами до тех пор, пока зрительная функция не восстановится в достаточной степени.

Данные о применении безифлоксацина гидрохлорида у беременных женщин отсутствуют или ограничены, однако системная экспозиция при местном офтальмологическом применении невысока (см. раздел "Фармакокинетика").

Доклинические исследования репродуктивной токсичности не выявили прямых или опосредованных негативных эффектов у животных при пероральном введении безифлоксацина гидрохлорида (см. подраздел "Данные доклинической безопасности").

В отсутствие данных контролируемых клинических исследований безопасности безифлоксацина гидрохлорида при беременности назначать препарат беременным женщинам следует лишь при условии, что ожидаемая польза терапии для женщины превосходит потенциальный риск для плода.

Сведения о проникновении безифлоксацина гидрохлорида или его метаболитов после применения в виде глазных капель в грудное молоко человека, влиянии на детей на грудном вскармливании и секрецию молока отсутствуют. Тем не менее, безифлоксацина гидрохлорид при местном офтальмологическом применении попадает в системный кровоток в незначительных количествах, следовательно, не исключено и его проникновение в грудное молоко (см. раздел "Фармакокинетика").

Принимая решение о назначении препарата Безиванс^® кормящей женщине и предоставлении рекомендаций по прекращению грудного вскармливания, необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка, пользу терапии для женщины, а также потенциальные риски для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные о влиянии безифлоксацина гидрохлорида на фертильность человека отсутствуют.

В исследованиях на животных обнаружено, что пероральное введение безифлоксацина гидрохлорида самцам и самкам крыс не оказало негативного влияния на фертильность (см. подраздел "Данные доклинической безопасности").

Безопасность и эффективность препарата Безиванс^® у детей в возрасте до 1 года на данный момент не установлены.

Коррекция режима дозирования не требуется.

Препарат отпускают по рецепту.

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре 15°-25°С. Срок годности невскрытого флакона - 24 месяца. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после первого вскрытия флакона - 28 дней.