Арепливир, лиофилизат
Арепливир: инструкция по применению и отзывы
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка с фрагментами пористой массы или пористой массы от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета; восстановленный раствор прозрачный или опалесцирующий, желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| фавипиравир | 400 мг |
Вспомогательные вещества: L-лизина моногидрат - 192 мг, натрия гидроксид - до pH 6.8-8.0.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (5) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (6) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (10) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (12) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (15) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл или 30 мл (20) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка с фрагментами пористой массы или пористой массы от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета; восстановленный раствор прозрачный или опалесцирующий, желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| фавипиравир | 800 мг |
Вспомогательные вещества: L-лизина моногидрат - 384 мг, натрия гидроксид - до pH 6.8-8.0.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (5) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (6) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (10) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (12) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (15) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла объемом 50 мл или 100 мл (20) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусная активность in vitro
Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC50) 0.014-0.55 мкг/мл).
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), ЕС50 составляет 0.06-3.53 мкг/мл.
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC50 составляет 0.09-0.47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.
Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC50 в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.
Механизм действия
Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.
Резистентность
После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается из ЖКТ.
Время достижения максимальной концентрации (Тmах) 1,5 ч.
При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Тmах составляет от 1.85 до 2.05ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от Сmax фавипиравира в плазме носит линейный характер в диапазоне доз 400–1600 мг (r2=0.98). Зависимость вводимой дозы от AUC с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC0-t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) (r2=0.97).
В проведенном клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата Арепливир при парентеральном введении лекарственного препарата Cmax составила 52.70±14.86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а Тmax составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC0-∞ и AUC0-t составили 554.63±319.12 мкг×ч/мл и 443.82±200.33 мкг×ч/мл соответственно.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 54%.
Метаболизм
Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.
Выведение
В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Т1/2 фавипиравира после перорального применения около 5 ч.
После в/в введения однократно Т1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400-1800 мг от 1.62 до 3.37 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения Сmax и AUC составили 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Сmax и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Cthrough) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин) препарат не изучался.
Показания
- лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Арепливир;
- печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
- почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин);
- беременность или планирование беременности;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью следует применять:
- у пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов);
- у пожилых пациентов;
- у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
- у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).
Дозировка
Применение лекарственного препарата Арепливир должно осуществляться в условиях стационара.
Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования:
- в первый день терапии - по 1600 мг 2 раза/сут;
- со 2 по 10 день терапии - по 800 мг 2 раза/сут.
Введение препарата осуществляется в\в капельно в течение 2 ч.
Применение препарата должно осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики.
Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР-исследования), если наступит ранее.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Приготовление концентрата
В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 400 мг медленно по внутренней стенке добавляют 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 800 мг медленно по внутренней стенке добавляют 40 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
Флакон энергично встряхивают до полного растворения препарата. Ориентировочное время растворения 30 секунд. Необходимо убедиться в том, что весь препарат полностью растворился. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяют. Должен получиться прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор.
В Таблице 1 представлены необходимое количество флаконов и объем требуемого концентрата на 1 пациента на 1 инфузию в зависимости от дозы.
Таблица 1. Количество лиофилизата и объем требуемого концентрата
| Разовая доза, мг | Необходимое количество флаконов препарата на 1 пациента на 1 инфузию | Необходимое количество концентрата на 1 пациента на 1 инфузию |
| 800 | 2 флакона по 400 мг | 40 мл |
| 1 флакон по 800 мг | ||
| 1600 | 4 флакона по 400 мг | 80 мл |
| 2 флакона по 800 мг |
Приготовление раствора для инфузий
Из флакона с 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида) удаляют соответственно по 40 или 80 мл раствора и замещают эти количества требуемым объемом восстановленного концентрата.
Т.е. для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида).
Хранение восстановленного раствора
Проведенные исследования стабильности восстановленного раствора показали, что приготовленный раствор для инфузий препарата Арепливир может храниться при температуре не выше 25°С не более 4 часов.
Побочные действия
В клиническом исследовании лекарственного препарата Арепливир, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, наиболее частыми нежелательными явлениями, возможно или вероятно связанными с применением препарата Арепливир, были: повышение уровня АЛТ (15.1%), повышение уровня АСТ (6.6%), повышение уровня ГГТ (3.8%). Также зарегистрированы единичные случаи диареи и тошноты. Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствуют известным нежелательным реакциям фавипиравира, представленным в Таблице 2. Зарегистрированные нежелательные явления в группе Арепливир значимо не отличались по типу и частоте от таковых, наблюдавшихся в группе сравнения и, вероятно, были связаны с течением заболевания.
Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).
Таблица 2. Нежелательные реакции
| Классификация по системам органов | Нежелательные реакции |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | часто: нейтропения, лейкопения редко: лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | часто: гиперурикемия, гипертриглицеридемия нечасто: глюкозурия редко: гипокалиемия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | нечасто: сыпь редко: экзема, зуд |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | редко: бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит |
| Нарушения со стороны ЖКТ | часто: диарея нечасто: тошнота, рвота, боль в животе редко: дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | часто: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ редко: повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови |
| Другие | редко: аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке |
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450, метаболизируется, главным образом, альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой. Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не индуцирует цитохром Р450.
Таблица 3. Межлекарственные взаимодействия
| Лекарственные средства | Признаки, симптомы и лечение | Механизм действия и факторы риска |
| Пиразинамид | Гиперурикемия | Дополнительно повышается реабсорбция мочевой кислоты в почечных канальцах |
| Репаглинид | Может повыситься концентрации репаглинида в крови, возможно развитие нежелательных реакций на репаглинид | Ингибирование CYP2C8 приводит к повышению концентрации репаглинида в крови |
| Теофиллин | Концентрация фавипиравира в крови может повыситься, возможно развитие нежелательных реакций на фавипиравир | Взаимодействие с ксантиноксидазой может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови |
| Фамцикловир, сулиндак |
Эффективность данных лекарственных препаратов может быть снижена | Ингибирование фавипиравиром альдегидоксидазы может привести к снижению концентрации активных форм данных препаратов в крови |
Особые указания
Лечение лекарственным препаратом Арепливир, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
Поскольку в экспериментальных исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат Арепливир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.
При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.
При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Беременность и лактация
В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.
Беременность
Лекарственный препарат Арепливир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.
Контрацепция
Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.
Период грудного вскармливания
При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).
Противопоказано применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин).
При нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
Противопоказано применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
