Антибиотики вызывают судороги неясным способом
Ученые из Санкт-Петербурга исследовали воздействие широко применяемых в больницах цефалоспориновых антибиотиков на деятельность мозга. Им удалось опровергнуть предположения о причинах побочных эффектов у пациентов, например, эпилептических припадков. Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications, поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ).
Среди антибактериальных препаратов одно из ведущих положений занимают антибиотики цефалоспоринового ряда. Они воздействуют на широкий спектр бактерий и легко проникают в ткани, поэтому в больницах довольно часто их используют, однако иногда они +могут вызывать эпилептические судороги у пациентов. Подобные судороги — достаточно распространенное явление, на которое приходится около половины от всех возможных побочных эффектов цефалоспоринов. Сейчас врачи не могут эффективно прогнозировать их возникновение, а арсенал методов борьбы с ними ограничен. Однако даже один эпилептический припадок может привести к очень серьезным долговременным последствиям, вплоть до того, что у пациента могут развиться регулярные неспровоцированные спонтанные приступы — эпилепсия как таковая.
Нейроны головного мозга непрерывно получают различные входные сигналы, которые в первом приближении можно разделить на два основных типа: возбуждающие и тормозные. Преобладание возбуждающих сигналов может привести к тому, что нейрон начнет генерировать собственные потенциалы действия и сможет передать свой сигнал другим нервным клеткам. Тормозные входные сигналы производят обратный эффект: они снижают вероятность того, что нейрон начнет передавать свои сигналы другим.
При эпилептическом приступе, как правило, нейроны головного мозга получают много возбуждающих сигналов, но мало тормозных. Тормозной сигнал в головном мозге передается с помощью гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая при действии на нейрон связывается с его ГАМК-рецепторами. Некоторые химические вещества способны связываться с ГАМК-рецепторами нейронов и мешать их нормальной работе. Они либо не дают ГАМК связываться с рецептором, либо препятствуют возникновению тормозного входного сигнала после связывания рецептора с ГАМК. Попав в нервную систему, такие вещества могут спровоцировать эпилептические судороги. Подобным свойством обладают некоторые лекарственные препараты, например, цефалоспориновые антибиотики. Предполагалось, что именно по этой причине применение цефалоспоринов довольно часто провоцирует судороги у пациентов, которым назначаются эти препараты.
«В нашей работе мы исследовали способность цефалоспориновых антибиотиков мешать нормальной работе ГАМК-рецепторов в головном мозге и провоцировать эпилептические судороги в условиях in vitro, — рассказывает один из авторов исследования Дмитрий Амахин из Института эволюционной физиологии и биохимии имени И. М. Сеченова РАН. — Для исследования мы взяли два наиболее часто применяемых цефалоспориновых антибиотика: цефепим и цефтриаксон. Мы изготовили тонкие срезы мозга крысы и проанализировали, как изменяются получаемые нейронами тормозные сигналы под действием выбранных цефалоспоринов. Известно, что при определенных условиях даже в тонком срезе головного мозга можно спровоцировать активность, напоминающую эпилептическую. Мы использовали эту особенность для того, чтобы исследовать проэпилептический эффект цефалоспоринов».
Оказалось, что для того, чтобы существенно повлиять на тормозные входные сигналы, получаемые нейронами энторинальной коры, нужны очень высокие концентрации цефалоспоринов. Ощутимое влияние на тормозной сигнал цефалоспорины оказывали в концентрациях почти в 100 раз выше, чем те, которые реально достижимы в спинномозговой жидкости пациентов или подопытных животных. И даже в таких больших концентрациях выбранные цефалоспориновые антибиотики провоцировали очень слабую эпилептоподобную активность в срезах мозга. Эти результаты указывают на то, что, по всей видимости, в условиях in vivo (в живом организме) существуют какие-то еще неизвестные механизмы, которые запускаются цефалоспориновыми антибиотиками и приводят к эпилептическим судорогам, а блокирование ГАМКа-рецепторов может быть ни при чем. Также ученым удалось показать, что цефепим и цефтриаксон по-разному блокируют ГАМКа-рецепторы. Цефепим мешает ГАМК связываться с рецептором, тогда как цефтриаксон приводит к снижению эффекта от связывания.
Известно, что вероятность возникновения судорог после приема цефалоспоринов у пациентов с почечной недостаточностью существенно выше. Очень часто почечная недостаточность может сопровождаться повышенной концентрацией ионов калия и сниженной концентрацией ионов магния в различных жидкостях организма. Ученые выяснили, что при определенных нарушениях ионного баланса цефалоспорины гораздо эффективнее приводят к возникновению эпилептоподобной активности в срезе мозга.
В дальнейшем ученые планируют описать закономерности развития этих эпилептоподобных состояний и то, как изменяется процесс передачи сигналов между нейронами во время приступов. «Возможно, удастся определить какой-либо ранее неизвестный фактор, приводящий к развитию судорог вследствие приема цефалоспоринов, — подытоживает Амахин. — Мы надеемся, что наши результаты позволят лучше понять механизмы аномальной синхронизации активности нейронов в ходе эпилептического приступа».
Читайте также, какими препаратами будут лечить бактериальные инфекции, когда антибиотики перестанут помогать.
