Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Раствор для приема внутрь от желтого до оранжевого цвета, прозрачный; видимые частицы не должны обнаруживаться.

Вспомогательные вещества: вода очищенная, гидроксипропилбетадекс, ORA-SWEET (вода очищенная, сахароза, глицерол, сорбитол, ароматизатор цитрусовый, лимонная кислота, натрия дигидрофосфата дигидрат, метилпарагидроксибензоат, калия сорбат), натрия цитрата дигидрат, ароматизатор натуральный 231а12, ароматизатор натуральный 231а39, ароматизатор натуральный 936.0504U, ароматизатор FONATECH 936.1204U.

100 мл - флаконы коричневого стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

АТФ-конкурентный и селективный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), который был разработан для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков TRK, включающее TRKA, TRKB и TRKC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 между 5-11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающих в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка TRK. Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NTRK1, NTRK2 и NTRK3, приводят к образованию онкогенных слитых белков TRK. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием генов TRK. Ларотректиниб в диапазоне доз от 100 до 900 мг не вызывал увеличения интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (C_max), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг 2 раза/сут во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при применении ларотректиниб с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после C_max, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13.2 мс (диапазон от -10 до -15.6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена.

Фармакокинетика

У пациентов C_max достигается примерно через 1 ч после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней. При применении в дозе 100 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии C_max и суточная AUC у взрослых составляли 914±445 нг/мл и 5410±3813 нг×ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла в среднем 34% (диапазон: от 32% до 37%) после однократного перорального приема 100 мг. Средний V_d ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после в/в введения микродозы радиоактивно меченого лекарственного средства в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляет приблизительно 70% и не зависит от концентрации активного вещества. Метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. После перорального введения однократной дозы 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам, основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19%) и O-глюкуронид, который образуется после потери части гидроксипирролидина мочевины (26%). T_1/2 ларотректиниба в плазме у пациентов при дозе 100 мг 2 раза/сут составлял приблизительно 3 ч. Средний клиренс ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после в/в введения микродозы радиоактивно меченого ларотректиниба в сочетании с пероральной дозой 100 мг. При пероральном приеме в дозе 100 мг 58% выводилось через кишечник, 39% - почками; при в/в введении - соответственно 35% и 53%. При в/в введении доля неизменного лекарственного средства в моче составляла 29%.

Показания

В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ларотректинибу, детский возраст до 3 лет.

Дозировка

Лечение следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения ларотректинибом. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг 2 раза/сут до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности.

У детей расчет дозы производится с учетом площади поверхности тела. Максимальная разовая доза - 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м² 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - нарушение походки, парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - дисгевзия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, мышечная слабость.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения, лейкопения.

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Со стороны результатов лабораторных исследований: очень часто увеличение массы тела (аномальная прибавка массы тела), увеличение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ в крови.

Лекарственное взаимодействие

Ларотректиниб является субстратом изоферментов CYP3A, Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение ларотректиниба с сильными ингибиторами CYP3A, Р-гликопротеина и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Совместное применение с сильными индукторами CYP3A и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение ларотректиниба (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) увеличивало показатели C_max и AUC мидазолама (субстрат CYP3A) в 1.7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих ларотректиниб. Если у пациентов, принимающих ларотректиниб требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибиторов субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.

В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.

Особые указания

Проявление большинства неврологических реакций, повышение активности АЛТ и АСТ отмечалось в течение первых 3 месяцев лечения.

Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и АСТ, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз применение ларотректиниба временно приостанавливают или полностью отменяют. В случае временной приостановки лечения дозу корректируют при возобновлении.

Следует избегать совместного применения сильных иди умеренных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликлпротеина с ларотректинибом из-за риска снижения эффективности действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия ларотректинибом не оказывает на них нежелательного воздействия.

Беременность и лактация

Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных ларотректиниб проникал через плацентарный барьер, репродуктивной токсичности не выявлено. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода в случае применения данного средства при беременности. Поэтому применение в этот период не рекомендуется.

Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб с грудным молоком у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения.