Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Противоопухолевый препарат
Действующее вещество
- темозоломид (temozolomide)
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы
твердые желатиновые, размер No1, с непрозрачным корпусом и колпачком белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или белого с розоватым или кремоватым оттенком цвета.
| 1 капс. | |
| темозоломид | 20 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсулы:
желатин, титана диоксид.
5 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Капсулы
твердые желатиновые, размер No0, с непрозрачным корпусом и колпачком белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого с розоватым или кремоватым оттенком цвета.
| 1 капс. | |
| темозоломид | 100 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, карбоксиметилкрахмал натрия, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсулы:
желатин, титана диоксид.
5 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Капсулы
твердые желатиновые, размер No00, с непрозрачным корпусом и колпачком белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого с розоватым или кремоватым оттенком цвета.
| 1 капс. | |
| темозоломид | 250 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсулы:
желатин, титана диоксид.
5 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый, триазиновый, алкилирующий препарат. Темозоломид при попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О
6
и дополнительным алкилированием в положении N
7
. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. C
max
в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. T
1/2
из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, V
d
в плазме и T
1/2
не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10-20%). После перорального приема средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C
max
на 33% и уменьшение AUC на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м
2
на 1 цикл лечения.
Показания
- впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Противопоказания
- выраженная миелосупрессия;
- беременность;
- период лактации;
- детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- повышенная чувствительность к дакарбазину.
С
осторожностью
следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет), при выраженной почечной или печеночной недостаточности.
Дозировка
Темцитал
®
принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенную дозу следует принять с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Препарат назначают
взрослым (старше 18 лет).
Первичное лечение
проводят в комбинации с лучевой терапией. Темцитал
®
назначают в дозе 75 мг/м
2
ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (разработанный Национальным онкологическим институтом Канады, СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал
®
во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал
®
во время комбинированной фазы лечения с лучевой терапией
| Критерий токсичности | Перерыв в приеме препарата Темцитал® | Прекращение приема препарата Темцитал® |
| Абсолютное число нейтрофилов | ≥500/мкл, но <1500/мкл | <500/мкл |
| Число тромбоцитов | ≥10 000/мкл, но <100 000 мкл | <10 000/мкл |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
Адъювантную
терапию назначают спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводят в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1:
Темцитал
®
назначают в дозе 150 мг/м
2
в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2:
доза препарата Темцитал
®
может быть увеличена до 200 мг/м
2
/сут при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темцитал
®
не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза составляла 200 мг/м
2
, то в такой же суточной дозе препарат назначают и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле Темцитал
®
следует принимать в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темцитал
®
) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темцитал
®
следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Режим дозирования препарата Темцитал
®
при адъювантной терапии
| Ступень | Доза (мг/м2/сут) | Примечание |
| - 1 | 100 | Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности |
| 0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темцитал
®
при адъювантной терапии.
| Критерий токсичности | Уменьшить дозу препарата Темцитал® на 1 ступень (см. табл. 2) | Прекращение приема препарата Темцитал® |
| Абсолютное число нейтрофилов | < 1000/мкл | * |
| Число тромбоцитов | <50 000/мкл | * |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
* Препарат Темцитал
®
следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м
2
, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы
Препарат назначают
взрослым
и
детям старше 3 х лет
.
Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию,
Темцитал
®
назначают в дозе 200 мг/м
2
1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для
пациентов, ранее получавших химиотерапию
, начальная доза составляет 150 мг/м
2
1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м
2
/сут при условии, что в 1 день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Темцитал®
при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы
Начинать лечение препаратом Темцитал
®
можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови следует провести на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м
2
, 150 мг/м
2
и 200 мг/м
2
. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м
2
.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темцитал
®
следует прекратить.
Побочные действия
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В таблице 4 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения. Определение частоты побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%).
Таблица 4.
| Частота реакции | Характер реакции | |
| комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288 | адъювантная фаза лечения n=224 | |
| Инфекции и инвазии | ||
| часто | кандидоз слизистой оболочки полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция | кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция |
| нечасто | простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром | |
| Со стороны системы кроветворения | ||
| часто | лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения | анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения |
| нечасто | анемия, фебрильная нейтропения | лимфопения, петехии |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||
| часто | отеки, в т.ч. отеки ног, кровоизлияния | отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен |
| нечасто | сердцебиение, повышение АД, геморрагический инсульт | отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| часто | кашель, одышка | кашель, одышка |
| нечасто | пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит |
| Со стороны эндокринной системы | ||
| нечасто | синдром Иценко-Кушинга | синдром Иценко-Кушинга |
| Дерматологические реакции | ||
| очень часто | алопеция, сыпь | алопеция, сыпь |
| часто | дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица | сухость, зуд кожи |
| нечасто | реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, отслойка кожи | эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица |
| Со стороны нервной системы | ||
| очень часто | головная боль | головная боль, судороги |
| часто | беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение угнетение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор | беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), невропатия, парестезии, сонливость, тремор |
| нечасто | апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда | галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушение чувствительности/сенсорные нарушения |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||
| часто | артралгия, мышечная слабость | артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость |
| нечасто | боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия | боль в спине, миопатия |
| Со стороны органа зрения | ||
| часто | нечеткость зрения | нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения |
| нечасто | боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения | боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения |
| Со стороны органа слуха и равновесия | ||
| часто | ухудшение слуха | ухудшение слуха, звон в ушах |
| нечасто | боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит | глухота, боль в ухе, головокружение |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||
| часто | частое мочеиспускание, недержание мочи | недержание мочи |
| нечасто | дизурия | |
| Со стороны половой системы | ||
| нечасто | импотенция | аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| очень часто | анорексия, запор, тошнота, рвота | анорексия, запор, тошнота, рвота |
| часто | повышение активности АЛТ, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса | повышение активности АЛТ, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса |
| нечасто | повышение активности ЩФ, изменение цвета языка, повышение активности ГГТ, ACT, ферментов печени | вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов |
| Со стороны организма в целом | ||
| очень часто | усталость | усталость |
| часто | лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, снижение массы тела | лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, снижение массы тела |
| нечасто | приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб, увеличение массы тела | астения, ухудшение состояния, озноб, увеличение массы тела |
Со стороны лабораторных показателей:
миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев. Гипергликемия отмечалась менее чем в 10% случаев при комбинированной терапии и менее чем в 1% случаев при адъювантной терапии; гипокалиемия отмечалась менее чем в 1% случаев при комбинированной терапии.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет)
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10% случаев), часто (≥1% <10%), нечасто (≥0.1% <1%), редко (≥ 0.01% <0.1%) и очень редко (<0.01%).
Со стороны системы кроветворения:
очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%. Госпитализация больного и/или отмена препарата Темцитал при этом потребовалась в 8% и 4% случаев. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Дерматологические реакции:
часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Аллергические реакции:
очень редко - проявления аллергических реакций, включая анафилаксию.
Прочие:
очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
Передозировка
Симптомы:
при применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м
2
(суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражена - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием в дозе 2000 мг/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение:
антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия
Лекарственное взаимодействие
Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых H
2
-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось.
В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Особые указания
Перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темцитал
®
возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темцитал
®
. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темцитал
®
, повторять прием препарата в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темцитал
®
, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темцитал
®
, особенно в сочетании с ГКС.
Фармакокинетические показатели препарата Темцитал
®
у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, сопоставимы. Данных о применении препарата Темцитал
®
у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темцитал
®
представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата, тем не менее при назначении препарата Темцитал
®
таким пациентам следует проявлять осторожность.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темцитал
®
и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темцитал
®
, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение в детском возрасте
Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома).
При нарушениях функции почек
С
осторожностью:
выраженная почечная недостаточность.
При нарушениях функции печени
С
осторожностью:
выраженная печеночная недостаточность.
Применение в пожилом возрасте
С
осторожностью:
пожилой возраст (старше 70 лет).
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°С. Срок годности - 2 года.
