- трандолаприл (trandolapril)
- верапамила гидрохлорид (verapamil)

красно-коричневого цвета, овальные, с гравировкой "Δ244" на одной стороне; вид на поперечном разрезе: от белого с желтоватым или сероватым оттенком до коричневатого цвета ядро верапамила, белый слой трандолаприла.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая - 78.8 мг, натрия алгинат - 320 мг, повидон K30 - 48 мг, магния стеарат - 3.2 мг, вода - 30 мг;

крахмал кукурузный - 74.3 мг, лактозы моногидрат - 110.37 мг, повидон K25 - 5.33 мг, гипромеллоза 6 мПас (тип 2910) - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 2 мг.

гипромеллоза 6 мПа×с (тип 2910) - 58.044%, гипромеллоза 15 мПа×с (тип 2910) - 5.76%, гипролоза 7 мПа×с - 5.76%, макрогол 400 - 9%, макрогол 6000 - 1.61%, тальк - 4.1%, кремния диоксид коллоидный - 0.15%, докузат натрия - 0.15%, титана диоксид (E171) - 10.285%, краситель железа оксид красный (Е172) - 4.799%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.326%, краситель железа оксид черный (Е172) - 0.016%.

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Комбинированное лекарственное средство.

ингибитор АПФ. Подавляет активность РААС в крови. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее, может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим свойством, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.

У больных с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении "лежа" и "стоя" без компенсаторного увеличения ЧСС. ОПСС снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождалось быстрым увеличением АД.

Антигипертензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 ч после приема внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется. Трандолаприл не ухудшает циркадный профиль АД.

- блокатор кальциевых каналов, производное производное дифенилалкиламина. Ингибирует ток ионов кальция через медленные кальциевые канала мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение АД, как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается. Абсолютная биодоступность около 10%. Т

в плазме крови около 1 ч. Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет около 80% и не зависит от концентрации. V

трандолаприла около 18 л. T

<1 ч. При многократном применении C

достигается примерно через 4 дня, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возраста с артериальной гипертензией.

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. Т

трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 ч. C

и AUC не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла около 13%. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65% (при концентрации 1000 нг/мл) до 94% (при концентрации 0.1 нг/мл). В равновесном состоянии концентрация эффективного T

трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 ч и 23 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. 9-14% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% препарата выводилось почками и 66% через кишечник. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (менее 0.5 %). Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0.15 до 4 л/ч в зависимости от дозы.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов на гемодиализе и с КК <30 мл/мин плазменная концентрация трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85%. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата повышается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться применение трандолаприла в меньших дозах.

Около 90% принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата. Т

составляет 4-15 ч. C

норверапамила в плазме достигается примерно через 5-15 ч после приема. C

при многократном применении 1 раз/сут достигается через 3-4 дня. Связь с белками плазмы крови составляет около 90%. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого препарата. C

норверапамила и верапамила сходные. T

при повторном применении равен в среднем 8 ч. 3-4% дозы выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками (70%) и через кишечник (16%). Биодоступность и T

верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Эссенциальная артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный и идиопатический ангионевротический отек; кардиогенный шок; AV-блокада II или III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма); СССУ (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма); сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35% и/или давления заклинивания легочной артерии более 20 мм рт.ст.; фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (в т.ч. у пациентов с синдромом WPW, Лауна-Ганонга-Левина - данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила); аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка; одновременное применение с бета-адреноблокаторами (в/в) (за исключением пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), включая проведение гемодиализа; цирроз печени с асцитом; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м

); беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; одновременное применение с ивабрадином; повышенная чувствительность к трандолаприлу, верапамилу или к любому другому ингибитору АПФ.

Гиперкалиемия; при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), особенно на фоне лечения кортикостероидами и антиметаболитами (риск развития агранулоцитоза и нейтропении); угнетение костномозгового кроветворения; острый инфаркт миокарда; AV блокада I степени; брадикардия; асистолия; симптоматическая артериальная гипотензия; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки (например, после трансплантации почки); применение у представителей негроидной расы; нарушения функции печени; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна); у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых) (риск развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях - жизнеугрожающих); хирургическое вмешательство (общая анестезия) (риск развития чрезмерного снижения АД); гемодиализ с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (риск развития анафилактоидных реакций); сердечная недостаточность с фракцией выброса более 35%; одновременное применение с дигоксином.

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 1 раз/сут.

При длительном лечении

комбинации из расчета на верапамил не должна превышать 480 мг.

часто - AV-блокада I степени, полная AV-блокада, стенокардия покоя, брадикардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипотензия, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица, остановка синусового узла, сердечная недостаточность.

часто - головная боль, головокружение, нарушение равновесия, парестезии, сонливость, обморок.

тревога, бессонница.

нарушение зрения, "пелена" перед глазами; лабиринтное головокружение.

часто - кашель, одышка, заложенность носа.

запор, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, гиперплазия десен, боль в животе, дискомфорт в животе, рвота, панкреатит.

бронхит.

лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

гиперкалиемия.

синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь, алопеция.

артралгия, миалгия.

поллакиурия, полиурия.

эректильная дисфункция.

гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея.

крапивница, гиперчувствительность.

боль в груди, отеки, слабость, астения, лихорадка.

повышение активности ЛДГ, активности ЩФ, концентрации креатинина, концентрации мочевины, активности АЛТ, АСТ в крови.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18.

Верапамил является ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, при этом наблюдалось повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.

При одновременном применении верапамила с другими лекарственными препаратами возможны следующие эффекты.

- увеличение C

празозина (примерно 40%), не влияет на T

празозина. Дополнительное антигипертензивное действие.

- увеличение AUC теразозина (примерно 24%) и C

(примерно 25%).

- минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (<10%); не влияет на плазменный клиренс верапамила.

- снижение перорального клиренса хинидина (примерно 35%). Усиление антигипертензивного действия. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

- уменьшение перорального и системного клиренса (примерно 20%). У курящих - снижение примерно на 11%.

- увеличение AUC карбамазепина (примерно 46%) у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может вызвать развитие побочных эффектов карбамазепина таких как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

- уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.

- увеличение AUC имипрамина (примерно 15%), не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.

- увеличивается C

глибурида (примерно 28%), AUC (примерно 26%).

- увеличение AUC колхицина (примерно в 2 раза) и С

(примерно в 1.3 раза).

- возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови.

- уменьшение AUC (примерно 97%), C

(примерно 94%), биодоступности (примерно 92%) верапамила. Антигипертензивное действие может уменьшаться.

- увеличение AUC (89%) и C

(61%) доксорубицина при приеме верапамила внутрь у пациентов с мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила в/в у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на плазменный клиренс доксорубицина.

- увеличение перорального клиренса верапамила примерно в 5 раз.

- увеличение AUC и C

буспирона в 3.4 раза.

- увеличение AUC (примерно в 3 раза) и C

(примерно в 2 раза) мидазолама.

- увеличение AUC (примерно 32.5%) и C

(примерно 41%) метопролола у пациентов со стенокардией.

- увеличение AUC (примерно 65%) и C

(примерно 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.

- уменьшение общего клиренса (примерно 27%) и внепочечного клиренса (примерно 29%) дигитоксина.

- у здоровых добровольцев увеличиваются C

(примерно на 45-53%), C

(примерно на 42%) и AUC (примерно на 52%) дигоксина. Требуется снижение дозы дигоксина.

- увеличивается AUC R- и S-верапамила (примерно 25% и 40% соответственно) с уменьшением клиренса R- и S-верапамила.

- увеличиваются AUC, C

, C

(примерно на 45%) циклоспорина.

- возможно повышение концентрации иммунодепрессантов в плазме крови.

- возможно повышение концентрации аторвастатина, повышение концентрации верапамила примерно на 42.8% в плазме крови.

- возможно повышение концентрации ловастатина в плазме.

- увеличение AUC (примерно в 2.6 раз) и C

(примерно в 4.6 раз) симвастатина.

- увеличение AUC (примерно 20%) и C

(примерно 24%) алмотриптана.

- увеличение перорального клиренса верапамила (примерно в 3 раза), снижение его биодоступности (примерно 60%). Антигипертензивное действие может уменьшаться.

- увеличение С

(до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана. Может повышаться риск кровотечений.

Грейпфрутовый сок - увеличение AUC R- и S-верапамила (примерно 49% и 37% соответственно) и C

R- и S-верапамила (примерно 75% и 51% соответственно). T

и почечный клиренс не изменялись.

Зверобой продырявленный - уменьшается AUC R- и S-верапамила (примерно 78% и 80% соответственно) с уменьшением C

.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил

возможно усиление неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).

При одновременном применении

с комбинацией трандолаприл+верапамил усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил

усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил некоторые

), могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении дозы верапамила должны быть снижены.

При одновременном применении

с комбинацией трандолаприл+верапамил повышается нейротоксичность лития.

У пациентов с ИБС при назначении верапамила после приема

были отмечены случаи гиперкалиемии и подавления функции миокарда. Совместное применением препаратов противопоказано.

При одновременном применении

с комбинацией трандолаприл+верапамил возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.

При одновременном применении с комбинацией трандолаприл+верапамил эффект

может усилиться.

При одновременном применении

с верапамилом может повыситься склонность к кровотечениям.

При одновременном применении с верапамилом уровень

в плазме крови повышается.

или другие гипотензивные лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие трандолаприла.

(спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у больных почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Одновременное применение трандолаприла (как и любых ингибиторов АПФ) с

может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Трандолаприл может ухудшить выведения

. Необходим контроль уровня лития в сыворотке крови.

могут уменьшить гипотензивное действие трандолаприла, поэтому при присоединении НПВС к терапии трандолаприлом или их отмене необходим контроль АД.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении

. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.

Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение

увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.

Поскольку трандолаприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, пациентам с нарушением функции печени препарат следует назначать с осторожностью и при тщательном наблюдении врача.

У больных с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла или повышения дозы препарата отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии более высокий при нарушении водно-электролитного баланса в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить ОЦК и/или содержание натрия.

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и угнетение функции костного мозга. Эти явления чаще встречаются у больных с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении кортикостероидами и антиметаболитами.

Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, языка, глотки и/или гортани. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отека кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (сопровождающихся тошнотой или рвотой, или без этих симптомов) на фоне приема трандолаприла.

Следует применения данной комбинации у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например, с фракцией выброса желудочка менее 30%, повышением давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт.ст. или выраженными симптомами хронической сердечной недостаточности) и у больных с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокаторы.

У некоторых больных, получающих диуретики (особенно в первые дни лечения), после назначения трандолаприла или увеличения его дозы, наблюдается резкое снижение АД.

При обследовании больных артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек. У пациентов с КК менее 30 мл/мин требуется назначение меньших доз трандолаприла.

У больных с нарушением функция почек, хронической сердечной недостаточностью, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (например, после ее трансплантации) повышен риск ухудшения почечной функции. У некоторых больных артериальной гипертензией, без нарушения функции почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

При оперативных вмешательствах или проведении общей анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.

При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Данная комбинация может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим эффекты алкоголя могут быть усилены.

При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у больных, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение при тяжелом нарушении функции почек (КК<30 мл/мин.).

следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почек.

следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени.

У пациентов пожилого возраста возможно более выраженное снижение АД.