Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующие вещества
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
При нарушениях функции печени
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C
Действующие вещества
- пибрентасвир (pibrentasvir)
- глекапревир (glecaprevir)
- глекапревир (glecaprevir)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
розового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "NXT" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| глекапревир | 100 мг |
| пибрентасвир | 40 мг |
Вспомогательные вещества: коповидон К28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II; пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry
®
II 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.
3 шт. - блистеры (7) - пачки картонные (4) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Мавирет – комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах – глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.
Глекапревир
Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC
50
от 3.5 до 11.3 нМ.
Пибрентасвир
Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.
Противовирусная активность
Значения ЕС
50
глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6
| Подтип ВГС | EC50 глекапревира, нМ | EC50 пибрентасвира, нМ |
| 1а | 0.85 | 0.0018 |
| 1b | 0.94 | 0.0043 |
| 2a | 2.2 | 0.0023 |
| 2b | 4.6 | 0.0019 |
| 3a | 1.9 | 0.0021 |
| 4a | 2.8 | 0.0019 |
| 5a | Н/П | 0.0014 |
| 6a | 0.86 | 0.0028 |
Н/П – неприменимо.
Значения ЕС
50
глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6
| Подтип ВГС | Глекапревир | Пибрентасвир | ||
| Количество клинических изолятов | Медиана EC50, нМ (диапазон) | Количество клинических изолятов | Медиана EC50, нМ (диапазон) | |
| 1а | 11 | 0.08 (0.05–0.12) | 11 | 0.0009 (0.0006–0.0017) |
| 1b | 9 | 0.29 (0.20–0.68) | 8 | 0.0027 (0.0014–0.0035) |
| 2a | 4 | 1.6 (0.66–1.9) | 6 | 0.0009 (0.0005–0.0019) |
| 2b | 4 | 2.2 (1.4–3.2) | 11 | 0.0013 (0.0011–0.0019) |
| 3a | 2 | 2.3 (0.71–3.8) | 14 | 0.0007 (0.0005–0.0017) |
| 4a | 6 | 0.41 (0.31–0.55) | 8 | 0.0005 (0.0003–0.0013) |
| 4b | Н/П | Н/П | 3 | 0.0012 (0.0005–0.0018) |
| 4d | 3 | 0.17 (0.13–0.25) | 7 | 0.0014 (0.0010–0.0018) |
| 5a | 1 | 0.12 | 1 | 0.0011 |
| 6a | Н/П | Н/П | 3 | 0.0007 (0.0006–0.0010) |
| 6e | Н/П | Н/П | 1 | 0.0008 |
| 6p | Н/П | Н/П | 1 | 0.0005 |
Н/П – неприменимо.
Активность
in
vitro
Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.
Резистентность
В культуре клеток
Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.
Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.
Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a аминокислотные замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.
Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев
| Глекапревир | Пибрентасвир | |
| Всасывание | ||
| Tmax (ч)a | 5.0 | 5.0 |
| Влияние пищи (по сравнению с приемом натощак)b | ↑ 83–163% | ↑ 40–53% |
| Распределение | ||
| % связывания с белками плазмы | 97.5 | >99.9 |
| Коэффициент распределения кровь/плазма | 0.57 | 0.62 |
| Биотрансформация | ||
| Метаболизм | вторичный | отсутствует |
| Выведение | ||
| Основной путь выведения | с желчью | с желчью |
| T1/2 (ч) в равновесном состоянии | 6–9 | 23–29 |
| % выведения с мочойc | 0.7 | 0 |
| % выведения с каломc | 92.1d | 96.6 |
| Клеточный транспорт | ||
| Субстрат для транспортера | P-гликопротеин, BCRP и OATP1B1/3 | P-гликопротеин и не исключая BCRP |
a
Медиана T
max
у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.
b
Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.
c
Прием однократной дозы [
14
C] глекапревира или [
14
C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.
d
Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.
У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг/сут (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг/сут (N=8) геометрическое среднее значение AUC
24
составило 13600 нг×ч/мл для глекапревира и 459 нг×ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC
24
для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг×ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг×ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230) популяционные оценки AUC
24
,
ss
были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.
Линейность/нелинейность
AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг 1 раз/сут наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем при приеме 200 мг 1 раз/сут). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.
AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (при приеме 120 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз/сут), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.
Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Раса/этническая принадлежность.
Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол/масса тела.
Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.
Дети.
У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.
Пациенты с нарушением функции почек.
Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него не были клинически значимыми.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
При приеме в рекомендуемой дозе значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса B – на 100% выше, а класса С – в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% – класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира – аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах 4 и 5 ниже представлены фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.
Таблица 4. Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного препарата
| Совместно применяемый препарат | Доза совместно применяемого препарата | Доза ГЛЕ/ПИБ | N | Препарат прямого противовирусного действия | Соотношение центральных значений (90% ДИ) | ||
| Cmax | AUC | Cmin | |||||
| Карбамазепин | 200 мг 2 раза/сут | 300/120 мгоднократно | 10 | ГЛЕ | 0.33 (0.27; 0.41) | 0.34 (0.28; 0.40) | - |
| ПИБ | 0.50 (0.42; 0.59) | 0.49 (0.43; 0.55) | - | ||||
| Рифампицин | 600 мг (первая доза) | 300/120 мгоднократно | 12 | ГЛЕ | 6.52 (5.06; 8.41) | 8.55 (7.01; 10.4) | - |
| ПИБ | ↔ | ↔ | - | ||||
| 600 мг 1 раз/сут | 300/120 мгоднократноa | 12 | ГЛЕ | 0.14 (0.11; 0.19) | 0.12 (0.09; 0.15) | - | |
| ПИБ | 0.17 (0.14; 0.20) | 0.13 (0.11; 0.15) | - | ||||
| Циклоспорин | 100 мг однократно | 300/120 мг1 раз/сут | 12 | ГЛЕb | 1.30 (0.95; 1.78) | 1.37 (1.13; 1.66) | 1.34 (1.12; 1.60) |
| ПИБ | ↔ | ↔ | 1.26 (1.15; 1.37) | ||||
| 400 мг однократно | 300/120 мгоднократно | 11 | ГЛЕ | 4.51 (3.63; 6.05) | 5.08 (4.11; 6.29) | - | |
| ПИБ | ↔ | 1.93 (1.78; 2.09) | - | ||||
| Атазанавир (ATZ) + ритонавир (RTV) | ATZ 300 мг + RTV 100 мг 1 раз/сут | 300/120 мг1 раз/сутс | 12 | ГЛЕ | ≥4.06 (3.15; 5.23) | ≥6.53 (5.24; 8.14) | ≥14.3 (9.85; 20.7) |
| ПИБ | ≥1.29 (1.15; 1.45) | ≥1.64 (1.48; 1.82) | ≥2.29 (1.95; 2.68) | ||||
| Дарунавир (DRV) + RTV | DRV 800 мг + RTV 100 мг 1 раз/сут | 300/120 мг1 раз/сут | 8 | ГЛЕ | 3.09 (2.26; 4.20) | 4.97 (3.62; 6.84) | 8.24 (4.40; 15.4) |
| ПИБ | ↔ | ↔ | 1.66 (1.25; 2.21) | ||||
| Лопинавир/Ритонавир | 400/100 мг2 раза/сут | 300/120 мг1 раз/сут | 9 | ГЛЕ | 2.55 (1.84; 3.52) | 4.38 (3.02; 6.36) | 18.6 (10.4; 33.5) |
| ПИБ | 1.40(1.17; 1.67) | 2.46 (2.07; 2.92) | 5.24 (4.18; 6.58) |
↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).
a
Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
b
У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг/сут или менее, экспозиция глекапревира была в 2.4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.
c
Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.
Таблица 5. Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром
| Совместно применяемый препарат | Доза совместно применяемого препарата | доза ГЛЕ/ПИБ | N | Соотношение центральных значений (90% ДИ) | ||
| Cmax | AUC | Cmin | ||||
| Дигоксин | 0.5 мг однократно | 400/120 мг 1 раз/сут | 12 | 1.72 (1.45; 2.04) | 1.48 (1.40; 1.57) | - |
| Дабигатран | дабигатрана этексилат 150 мг однократно | 300/120 мг 1 раз/сут | 11 | 2.05 (1.72; 2.44) | 2.38 (2.11; 2.70) | - |
| Правастатин | 10 мг 1 раз/сут | 400/120 мг 1 раз/сут | 12 | 2.23 (1.87; 2.65) | 2.30 (1.91; 2.76) | - |
| Розувастатин | 5 мг 1 раз/сут | 400/120 мг 1 раз/сут | 11 | 5.62 (4.80; 6.59) | 2.15 (1.88; 2.46) | - |
| Аторвастатин | 10 мг 1 раз/сут | 400/120 мг 1 раз/сут | 11 | 22.0 (16.4; 29.6) | 8.28 (6.06; 11.3) | - |
| Ловастатин | ловастатин 10 мг 1 раз/сут | 300/120 мг 1 раз/сут | 12 | ↔ | 1.70 (1.40; 2.06) | - |
| Метаболит ловастатина, ловастатиновая кислота | 5.73 (4.65; 7.07) | 4.10 (3.45; 4.87) | - | |||
| Симвастатин | симвастатин 5 мг 1 раз/сут | 300/120 мг 1 раз/сут | 12 | 1.99 (1.60; 2.48) | 2.32 (1.93; 2.79) | - |
| Метаболит симвастатина, симвастатиновая кислота | 10.7 (7.88; 14.6) | 4.48 (3.11; 6.46) | - | |||
| Этинилэстрадиол (ЭЭ) | ЭЭ/норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз/сут | 300/120 мг 1 раз/сут | 11 | 1.31 (1.24; 1.38) | 1.28 (1.23; 1.32) | 1.38 (1.25; 1.52) |
| Норгестрел | 1.54 (1.34; 1.76) | 1.63 (1.50; 1.76) | 1.75 (1.62; 1.89) | |||
| Норгестромин | ↔ | 1.44 (1.34; 1.54) | 1.45 (1.33; 1.58) | |||
| Этинилэстрадиол | ЭЭ/левоноргестрел 20 мкг/100 мкг 1 раз/сут | 300/120 мг1 раз/сут | 12 | 1.30 (1.18; 1.44) | 1.40 (1.33; 1.48) | 1.56 (1.41; 1.72) |
| Норгестрел | 1.37 (1.23; 1.52) | 1.68 (1.57; 1.80) | 1.77 (1.58; 1.98) |
↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).
Показания
- лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ;
- пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью);
- совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон;
- детский возраст до 12 лет;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг/сут).
Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.
Дозировка
Для приема внутрь.
Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.
Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
Взрослые и дети в возрасте от 12 лет
Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг в один прием (3 таб. по 100 мг/40 мг) 1 раз/сут.
В таблицах 6 и 7 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.
Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение
| Популяция пациентов | Рекомендуемая продолжительность лечения | |
| Без цирроза печени | С циррозом печени | |
| ГТ 1–6 | 8 недель | 8 недель |
Таблица 7. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию
| Популяция пациентов | Предшествующий режим терапии | Рекомендуемая продолжительность лечения | |
| Без цирроза печени | С циррозом печени | ||
| ГТ 1 | Ингибиторы NS5A1 без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4А | 16 недель | 16 недель |
| Ингибиторы протеазы NS3/4А2 без предшествующей терапии ингибиторами NS5A | 12 недель | 12 недель | |
| ГТ 1, 2, 4, 5 или 6 | Предшествующая терапия, следующими режимами:интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин;интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир;софосбувир + рибавирин. | 8 недель | 12 недель |
| ГТ 3 | Предшествующая терапия, следующими режимами:интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин;интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир;софосбувир + рибавирин. | 16 недель | 16 недель |
1
В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.
2
В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.
Пропуск приема препарата
В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 ч после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 ч, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.
Если в течение 3 ч после приема препарата Мавирет произошла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 ч после применения препарата Мавирет, прием дополнительной дозы не требуется.
Особые группы пациентов
У
пациентов пожилого возраста
коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
У
пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе,
коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
У
пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью)
коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать
пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью)
и противопоказан
пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
У
детей в возрасте 12 лет и старше
коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у
детей в возрасте до 12 лет
.
Пациенты после трансплантации печени или почки
Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел "Особые указания"). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16-недельный курс лечения должен быть доведен до конца.
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1
Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 6 и 7. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0.1% пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.
Таблица нежелательных реакций
У пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, сообщалось о развитии нежелательных реакций, представленных ниже. Список нежелательных реакций сгруппирован согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Таблица 8. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет
| Частота развития | Нежелательные реакции |
| Со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль |
| Со стороны ЖКТ | |
| Часто | Тошнота, диарея |
| Общие нарушения | |
| Очень часто | Утомляемость |
| Часто | Астения |
Описание отдельных нежелательных реакций
Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе
Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17.3%) и утомляемость (11.5%).
Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени
Безопасность препарата Мавирет оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, отмечались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.
Оценка безопасности у взрослых пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1
Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.
Повышение уровня билирубина в сыворотке крови
У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.
Нежелательные реакции у детей
Безопасность препарата Мавирет у детей, инфицированных ВГС генотипов 1-6, оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8-16 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см. таблицу 8).
Пострегистрационные данные
В результате пострегистрационного наблюдения при применении препарата Мавирет были выявлены нежелательные реакции. Т.к. данные реакции были получены добровольно от неопределенной группы пациентов, установить частоту этих реакций или их связь с приемом препарата Мавирет не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы:
ангионевротический отек.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
зуд.
Передозировка
Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз/сут в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз/сут в течение ≥7 дней.
Лечение:
в случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.
Лекарственное взаимодействие
Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты
Глекапревир и пибрентасвир – ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3.
Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или OATP1B1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 в таблице 9. Для других субстратов P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 может потребоваться коррекция дозы.
Глекапревир и пибрентасвир – слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A и уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.
Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.
Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет
Совместный прием с сильными индукторами P-гликопротеина/CYP3A
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано.
Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-гликопротеина и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.
Установленное и другое потенциально возможное лекарственное взаимодействие
В таблице 9 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (C
max
и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ – увеличение более чем на 25%, ↓ – снижение более чем на 20%, ↔ – нет изменения (снижение на ≤20% или увеличение на ≤25%).
Таблица 9. Взаимодействие между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами
| Лекарственные препараты по терапевтическим областям/возможным механизмам взаимодействия | Влияние на концентрацию лекарственного препарата | Cmax | AUC | Cmin | Клинически значимые комментарии |
| Блокаторы рецепторов ангиотензина II | |||||
| Лозартан 50 мг однократно | ↑ лозартан | 2.51(2.00, 3.15) | 1.56(1.28, 1.89) | – | Коррекция дозы не требуется. |
| ↑ лозартан карбоновая кислота | 2.18(1.88, 2.53) | ↔ | – | ||
| Валсартан 80 мг однократно(ингибирование OATP1B1/3) | ↑ валсартан | 1.36(1.17, 1.58) | 1.31(1.16, 1.49) | – | Коррекция дозы не требуется. |
| Антиаритмические препараты | |||||
| Дигоксин 0.5 мг однократно(ингибирование P-гликопротеина) | ↑ дигоксин | 1.72(1.45, 2.04) | 1.48(1.40, 1.57) | – | Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина. |
| Антикоагулянты | |||||
| Дабигатрана этексилат 150 мг однократно (ингибирование P-гликопротеина) | ↑ дабигатран | 2.05(1.72, 2.44) | 2.38(2.11, 2.70) | – | Одновременное применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
| Противосудорожные препараты | |||||
| Карбамазепин 200 мг 2 раза/сут (индукция P- гликопротеина/CYP3A) | ↓ глекапревир | 0.33(0.27, 0.41) | 0.34(0.28, 0.40) | – | Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, и поэтому оно противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
| ↓ пибрентасвир | 0.50(0.42, 0.59) | 0.49(0.43, 0.55) | – | ||
| Фенитоин, фенобарбитал, примидон | Не изучено.Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир | ||||
| Антимикобактериальные препараты | |||||
| Рифампицин 600 мг однократно (ингибирование OATP1B1/3) | ↑ глекапревир | 6.52(5.06, 8.41) | 8.55 (7.01, 10.4) | – | Одновременное применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | – | ||
| Рифампицин 600 мг 1 раз/сутa (индукция P-гликопротеина/CYP3A) | ↓ глекапревир | 0.14(0.11, 0.19) | 0.12(0.09, 0.15) | – | |
| ↓ пибрентасвир | 0.17(0.14, 0.20) | 0.13(0.11, 0.15) | – | ||
| Препараты, содержащие этинилэстрадиол | |||||
| Этинилэстрадиол (ЭЭ)/норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз/сут | ↑ ЭЭ | 1.31(1.24, 1.38) | 1.28(1.23, 1.32) | 1.38(1.25, 1.52) | Одновременное применение препарата Мавирет с препаратами с содержанием этинилэстрадиола противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ (см. раздел "Противопоказания").При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется. |
| ↑ норэлгестромин | ↔ | 1.44(1.34, 1.54) | 1.45(1.33, 1.58) | ||
| ↑ норгестрел | 1.54(1.34, 1.76) | 1.63(1.50, 1.76) | 1.75(1.62, 1.89) | ||
| ЭЭ/левоноргестрел 20 мкг/100 мкг 1 раз/сут | ↑ ЭЭ | 1.30(1.18, 1.44) | 1.40(1.33, 1.48) | 1.56(1.41, 1.72) | |
| ↑ норгестрел | 1.37(1.23, 1.52) | 1.68(1.57, 1.80) | 1.77(1.58, 1.98) | ||
| Препараты растительного происхождения | |||||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция P-гликопротеина/CYP3A) | Не изучено.Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир | Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, поэтому данная комбинация противопоказана (см. раздел "Противопоказания"). | |||
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции | |||||
| Атазанавир + ритонавир 300/100 мг 1 раз/сутb | ↑ глекапревир | ≥4.06(3.15, 5.23) | ≥6.53(5.24, 8.14) | ≥14.3(9.85, 20.7) | Одновременное применение препарата Мавирет с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ (см. раздел "Противопоказания"). |
| ↑ пибрентасвир | ≥1.29(1.15, 1.45) | ≥1.64(1.48, 1.82) | ≥2.29(1.95, 2.68) | ||
| Дарунавир + ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут | ↑ глекапревир | 3.09(2.26, 4.20) | 4.97(3.62, 6.84) | 8.24(4.40, 15.4) | Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется. |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | 1.66(1.25, 2.21) | ||
| Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ) 600/300/200 мг 1 раз/сут | ↑ тенофовир | ↔ | 1.29(1.23, 1.35) | 1.38(1.31, 1.46) | Одновременное применение с эфавирензом может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия препарата Мавирет с ТДФ. |
| Влияние эфавиренза/эмтрицитабина/ТДФ на глекапревир и пибрентасвир не оценивалось в данном исследовании, но воздействие глекапревира и пибрентасвира было значительно ниже, чем в других исследованиях подобных доз. | |||||
| Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (ингибирование P-гликопротеина, BCRP и OATP кобицистатом, ингибирование OATP элвитегравиром) | ↔ тенофовир | ↔ | ↔ | ↔ | Коррекция дозы не требуется. |
| ↑ глекапревир | 2.50(2.08, 3.00) | 3.05(2.55, 3.64) | 4.58(3.15, 6.65) | ||
| ↑ пибрентасвир | ↔ | 1.57(1.39, 1.76) | 1.89(1.63, 2.19) | ||
| Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут | ↑ глекапревир | 2.55(1.84, 3.52) | 4.38(3.02, 6.36) | 18.6(10.4, 33.5) | Одновременное применение не рекомендуется. |
| ↑ пибрентасвир | 1.40(1.17, 1.67) | 2.46(2.07, 2.92) | 5.24(4.18, 6.58) | ||
| Ралтегравир 400 мг 2 раза/сут (ингибирование UGT1A1) | ↑ ралтегравир | 1.34(0.89, 1.98) | 1.47(1.15, 1.87) | 2.64(1.42, 4.91) | Коррекция дозы не требуется. |
| Противовирусные препараты, применяемые для лечения вирусного гепатита С | |||||
| Софосбувир 400 мг однократно(ингибирование P-гликопротеина/BCRP) | ↑ софосбувир | 1.66(1.23, 2.22) | 2.25(1.86, 2.72) | – | Коррекция дозы не требуется. |
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1.85(1.67, 2.04) | ||
| ↔ глекапревир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | |||||
| Аторвастатин 10 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, P-гликопротеина, BCRP, CYP3A) | ↑ аторвастатин | 22.0(16.4, 29.5) | 8.28(6.06, 11.3) | – | Одновременное применение препарата Мавирет и симвастатина противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
| Симвастатин 5 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, P-гликопротеина, BCRP) | ↑ симвастатин | 1.99(1.60, 2.48) | 2.32(1.93, 2.79) | – | |
| ↑ симвастатиновая кислота | 10.7(7.88, 14.6) | 4.48(3.11, 6.46) | – | ||
| Ловастатин 10 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, P-гликопротеина, BCRP) | ↑ ловастатин | ↔ | 1.70(1.40, 2.06) | – | Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг/сут, а пациенты должны находиться под наблюдением. |
| ↑ ловастатиновая кислота | 5.73(4.65, 7.07) | 4.10(3.45, 4.87) | – | ||
| Правастатин 10 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3) | ↑ правастатин | 2.23(1.87, 2.65) | 2.30(1.91, 2.76) | – | Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг/сут, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут. |
| Розувастатин 5 мг 1 раз/сут (ингибирование OATP1B1/3, BCRP) | ↑ розувастатин | 5.62(4.80, 6.59) | 2.15(1.88, 2.46) | – | |
| Флувастатин, питавастатин | Не изучено.Ожидается: ↑ флувастатин и ↑ питавастатин | Возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения ПППД. | |||
| Иммунодепрессанты | |||||
| Циклоспорин 100 мг однократно | ↑ глекапревирc | 1.30(0.95, 1.78) | 1.37(1.13, 1.66) | 1.34(1.12, 1.60) | Препарат Мавирет не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина >100 мг/сут. |
| ↑ пибрентасвир | ↔ | ↔ | 1.26(1.15, 1.37) | ||
| Циклоспорин 400 мг однократно | ↑ глекапревир | 4.51(3.63, 6.05) | 5.08(4.11, 6.29) | – | |
| ↑ пибрентасвир | ↔ | 1.93(1.78, 2.09) | – | ||
| Такролимус 1 мг однократно (ингибирование CYP3A4/P-гликопротеина) | ↑ такролимус | 1.50(1.24, 1.82) | 1.45(1.24, 1.70) | – | Препарат Мавирет в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно увеличение концентрации такролимуса. Следовательно, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы. |
| ↔ глекапревир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ↔пибрентасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Ингибиторы протонового насоса | |||||
| Омепразол 20 мг 1 раз/сут (повышает значение pH в желудке) | ↓ глекапревир | 0.78(0.60, 1.00) | 0.71(0.58, 0.86) | – | Одновременное применение с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз/сут может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендовано. |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | – | ||
| Омепразол 40 мг 1 раз/сут (за час до приема пищи) | ↓ глекапревир | 0.36(0.21, 0.59) | 0.49(0.35, 0.68) | – | |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | – | ||
| Омепразол 40 мг 1 раз/сут ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи) | ↓ глекапревир | 0.54(0.44, 0.65) | 0.51(0.45, 0.59) | – | |
| ↔ пибрентасвир | ↔ | ↔ | – | ||
| Антагонисты витамина К | |||||
| Антагонисты витамина К | Не изучено. | При одновременном применении со всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии препаратом Мавирет. |
ПППД - препарат прямого противовирусного действия.
a
Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.
b
Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.
c
Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех, кто не получал циклоспорин.
Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Особые указания
Реактивация вирусного гепатита В
Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.
Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма препаратами прямого противовирусного действия
У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с сахарным диабетом это означает улучшение показателей концентрации глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических препаратов.
Нарушение функции печени
Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Режим дозирования", "Противопоказания").
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Подробную информацию см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.
Беременность и лактация
Беременность
Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.
Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяются ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.
Применение в детском возрасте
Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.
При нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
При нарушениях функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.
Препарат не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение в пожилом возрасте
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
