- лорлатиниб (lorlatinib)

темно-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "LLN 100" на другой стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая*, кальция гидрофосфат, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.

* PH-102 или эквивалентная.

Опадрай

II 33G200010 Tan, Опадрай

II 33G200003 Lavender: гипромеллоза (2910), лактозы моногидрат, макрогол 4000/ПЭГ 3350, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид черный, краситель железа оксид красный.

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Лорлатиниб представляет собой селективный ингибитор рецепторов тирозинкиназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с АТФ.

В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутировавших ALK и клинически значимых немутировавших киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (v1) ALK, включая мутации ALK L 196М, G1269А, G1202R. и I1171Т. Известно, что два из этих мутантов ALK, G1202R и I1171Т, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб также был способен проникать через ГЭБ. Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4-ALK или EML4-ALK L1196M.

C

лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро, при этом медиана T

составляет 1.2 ч после однократного приема препарата в дозе 100 мг и 2 ч после многократного ежедневного приема в дозе 100 мг. Средняя абсолютная биодоступность составляла 80.8% (90% ДИ: 75.7 %, 86.2%) относительно биодоступности при в/в введении.

Прием лорлатиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его воздействия на 5% относительно воздействия при приеме утром натощак. Лорлатиниб можно принимать независимо от приема пищи. При приеме лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут у пациентов со злокачественной опухолью среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации /КВ/ C

в плазме крови составляло 577 (42) нг/мл, а значение AUC

достигало 5650 (39) нг×ч/мл. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приеме составляло 17.7 (39) л/ч. В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66%, при этом он в умеренной степени связывается с альбумином или альфа

-кислым гликопротеином. У человека лорлатиниб подвергается окислению и глюкуронизации в качестве основных метаболических путей. Данные, полученные in vitro,свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1А4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1А3. Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови был бензойный метаболит лорлатиниба, который образовывался в результате окислительного расщепления амида и связей простых эфиров ароматического ряда лорлатиниба, и на его долю приходился 21% от общей радиоактивности. Метаболит, образующийся в результате окислительного расщепления, не обладает фармакологической активностью. T

лорлатиниба из плазмы крови после однократного приема в дозе 100 мг составлял 23.6 ч. После перорального приема лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47.7% радиоактивной метки выводилось с мочой и 40.9% радиоактивной метки выводилось с калом, при этом общее среднее выведение составляло 88.6%. Неизмененный лорлатиниб был основным компонентом в плазме крови и кале у человека, и на его долю приходилось 44% и 9.1% от общей радиоактивности соответственно. Менее 1% неизмененного лорлатиниба обнаруживалось в моче. Кроме того, лорлатиниб является индуктором посредством воздействия на рецептор прегнана X человека (PXR) и конститутивный рецептор андростана человека (CAR). При однократном приеме лорлатиниба системная экспозиция (AUC

) и C

увеличивалась в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг. После многократного приема лорлатиниба 1 раз/сут C

увеличивалась пропорционально дозе и AUC

увеличивалась немного меньше, чем пропорционально в диапазоне доз от 10 до 200 мг 1 раз/сут. Кроме того, при экспозиции в равновесной концентрации лорлатиниба в плазме крови уровень экспозиции ниже, чем ожидалось при фармакокинетике однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции.

В качестве терапии первой линии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по ALK распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

В качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по ALK распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов: алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) ALK; или кризотиниб и как минимум еще один ИТК ALK.

Повышенная чувствительность к лорлатинибу; одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4/5; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом вследствие возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором Р-гликопротеина.

С осторожностью применять в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные контрацептивы, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Выявление ALK-позитивного НМРЛ необходимо для отбора пациентов для лечения лорлатинибом. Оценка ALK-позитивного НМРЛ должна проводиться лабораториями, обладающими высоким уровнем владения конкретной используемой технологией. Неправильное выполнение анализа может привести к получению недостоверных результатов.

Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Рекомендуемая доза составляет 100 мг перорально 1 раз/сут в течение длительного времени.

Лечение лорлатинибом рекомендуется при условии, что пациент получает клиническую пользу от терапии без неприемлемой токсичности.

очень часто - анемия.

очень часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, увеличение массы тела, повышение активности липазы; часто - гипергликемия.

очень часто - влияние на настроение; часто - психотические нарушения, изменение психического состояния.

очень часто - когнитивные нарушения, периферическая невропатия, головная боль; часто - нарушение речи.

: очень часто - нарушение зрения.

очень часто - артериальная гипертензия; нечасто - удлинение интервала PR на ЭКГ.

часто - пневмонит.

очень часто - диарея, тошнота, запор.

очень часто - сыпь.

очень часто - артралгия, миалгия.

очень часто - отек, повышенная утомляемость.

Данные, полученные in vitro,свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1А4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1А3.

Совместное применение лорлатиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенитоина и препаратов зверобоя) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильных индукторов CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано.

Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, в т.ч. с такими, как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, т.к. концентрация этих препаратов может быть снижена под влиянием лорлатиниба.

У здоровых добровольцев итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при приеме в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 5 дней повышал среднее значение AUC лорлатиниба после однократного перорального приема в дозе 100 мг на 42% и значение C

на 24%. При одновременном применении лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром и (или) дасабувиром и ритонавир в комбинации с элвитегравиром, индинавиром, лопинавиром, или типранавиром) может повышаться концентрация лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба в плазме крови и их следует избегать. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снизить дозу лорлатиниба.

Лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется.

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 15 дней приводило к снижению AUC

и C

толбутамида (чувствительного субстрата CYP2C9) после приема однократной пероральной дозы 500 мг на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами).

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 15 дней приводило к снижению AUC

и C

ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2А6, 2D6 и 3А4) на 45% и 28% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT.

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 15 дней приводило к снижению AUC

и C

фексофенадина после приема однократной дозы 60 мг перорально [чувствительный субстрат Р-гликопротеина (P-gp)] на 67% и 63% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме.

Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в ЖКТ), ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТЗ в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Содержание холестерина и триглицеридов следует определять до начала терапии лорлатинибом, через 2,4 и 8 недель после начала терапии лорлатинибом и периодически после этого. Начать или увеличить дозу гиполипидемических лекарственных средств, если это показано.

Для пациентов, у которых возникают нарушения со стороны ЦНС, может потребоваться коррекция дозы или отмена лорлатиниба.

До начала терапии лорлатинибом и в дальнейшим ежемесячно у пациентов следует контролировать ЭКГ, особенно у пациентов с состояниями, предрасполагающими к возникновению клинически значимых явлений со стороны сердца. Пациентам, у которых возникает AV-блокада, может потребоваться коррекция дозы.

У пациентов с факторами сердечного риска и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ.

Риск развития панкреатита следует учитывать у пациентов, получающих лорлатиниб в связи с сопутствующей гипертриглицеридемией и/или потенциальным внутренним механизмом. У пациентов следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям.

Всех пациентов, у которых наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и лихорадка), следует без промедления обследовать на предмет ИБЛ/пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостанавливать и/или окончательно прекращать его на основании степени тяжести.

АД следует контролировать до начала приема лорлатиниба. АД следует контролировать через 2 недели после начала приема препарата и далее во время лечения не реже одного раза в месяц. Лорлатиниб следует приостановить и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью отменить в зависимости от степени тяжести состояния.

Перед началом применения лорлатиниба следует определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и периодически контролировать его в дальнейшем. Лорлатиниб следует приостановить и возобновить прием в уменьшенной дозе или полностью отменить в зависимости от степени тяжести состояния.

Лорлатиниб оказывает умеренное действие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов возможно возникновения нарушений со стороны ЦНС.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время лечения лорлатинибом и в течение, по крайней мере, 14 недель после приема окончательной дозы, пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции, в т.ч. презерватив, а пациенты мужского пола с беременными партнершами - презервативы. Во время лечения лорлатинибом репродуктивная функция у мужчин может быть нарушена. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности при лечении лорлатинибом. Пациенткам во время лечения лорлатинибом необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Если гормональный метод контрацепции неизбежен, то в сочетании с гормональным методом следует использовать презерватив. Эффективная контрацепция должна продолжаться как минимум в течение 35 дней после завершения терапии. Неизвестно, влияет ли лорлатиниб на репродуктивную функцию у женщин.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы лорлатиниба.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней тяжести коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ограничена. Лорлатиниб не рекомендуется применят у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Данные по применению у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничены.