- динутуксимаб бета (dinutuximab beta)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: гистидин, сахароза, полисорбат 20, вода д/и, хлористоводородная кислота (для регулирования pH).

4.5 мл - флаконы стеклянные объемом 6 мл (1) - пачки картонные с фиксатором^×.

^× пачка снабжена двумя прозрачными этикетками контроля первого вскрытия; по одной этикетке контроля первого вскрытия помещается на каждый закрывающийся клапан пачки.

Противоопухолевое средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, специфически нацеленное на углеводный фрагмент дисиалоганглиозида 2 (GD2), который в высокой степени экспрессируется на клетках нейробластомы.

Показано, что динутуксимаб бета связывается с клеточными линиями нейробластомы, которые, как известно, экспрессируют GD2 и индуцируют комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) и антитело-зависимую клеточную
цитотоксичность (ADCC). В присутствии человеческих эффекторных клеток, включая ядросодержащие клетки периферической крови и гранулоциты, полученные у здоровых доноров, было обнаружено, что динутуксимаб бета дозозависимым образом опосредует лизис клеточных линий нейробластомы и меланомы человека. Кроме того, исследования показали, что динутуксимаб бета может подавлять метастазы в печени.

Нейротоксичность, связанная с динутуксимабом бета, вероятно, обусловлена индукцией механической амлодипин, которая может быть опосредована реакцией динутуксимаба бета с антигеном GD2, расположенным на поверхности периферических нервных волокон и миелина.

Расчеты фармакокинетических параметров динутуксимаба бета основаны на измерениях с использованием невалидированных биоаналитических методик. В зависимости от дозы С_max в плазме крови составляла 12-16.5 мкг/мл и достигалась на 5-10 день инфузии. Динутуксимаб бета - это белок, для которого ожидаемым метаболическим путем биотрансформации является деградация до малых пептидов и отдельных аминокислот с помощью универсальных протеолитических ферментов. Исследования биотрансформации не проводились. T_1/2 составлял 190 ч.

Лечение нейробластомы высокого риска у пациентов в возрасте от 12 месяцев и старше, ранее получавших индукционную химиотерапию и достигших, по меньшей мере, частичного ответа, с последующей миелоаблативной терапией и трансплантацией стволовых клеток, а также у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой в анамнезе, с остаточной болезнью или без нее.

Повышенная чувствительность к активному веществу; острая болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) 3 или 4 степени тяжести или распространенная хроническая БТПХ; беременность, период грудного вскармливания.

Вводят в/в с помощью инфузионной системы.

Лечение динутуксимабом бета состоит из 5 последовательных курсов, продолжительность каждого из которых составляет 35 дней. Доза составляет в общей сложности 100 мг/м² на курс.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция (в т.ч. пневмония, кожная инфекция, герпесвирусная инфекция, миелит, энцефаломиелит), инфекция, связанная с устройством для введения; часто - сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение массы тела; часто - лимфопения, удлинение АЧТВ; нечасто - ДВС-синдром, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: очень часто - гиперчувствительность, синдром высвобождения цитокинов; часто - анафилактическая реакция; нечасто - сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - задержка жидкости; часто - снижение аппетита, гипоальбуминемия,
гипонатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание, снижение массы тела, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - возбуждение, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая невропатия, судороги, парестезия, головокружение, тремор; нечасто - повышение внутричерепного давления, синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органа зрения: очень часто - мидриаз, нейротоническая зрачковая реакция, отек глаза (века, периорбитальный отек); часто - офтальмоплегия, отек диска зрительного нерва, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров; часто - сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия; нечасто - гиповолемический шок, веноокклюзионная болезнь.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - гипоксия, кашель; часто - бронхоспазм, одышка, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, отек легких, плевральный выпот, тахипноэ, ларингоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, запор, стоматит, повышение активности трансаминаз,
повышение активности ГГТ, концентрации билирубина в крови; часто - тошнота, отек губ, асцит, вздутие живота, кишечная непроходимость, сухость губ; нечасто - энтероколит, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; часто - дерматит (в т.ч.
эксфолиативный дерматит), эритема, сухость кожи, гипергидроз, петехии, реакция фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - олигурия, задержка мочи, гиперфосфатурия, гематурия, протеинурия, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - почечная недостаточность, снижение СКФ

Общие реакции: очень часто - лихорадка, озноб, боль, периферические отеки, отек лица.

Не исключен риск опосредованного снижения активности ферментов CYP из-за повышенных уровней ФНОα и ИЛ-6 и, следовательно, взаимодействия с одновременно применяемыми лекарственными препаратами.

В связи с иммуносупрессивным действием ГКС их сопутствующее применение не рекомендуется в течение 2 недель до первого курса лечения и на период до 1 недели после последнего курса лечения динутуксимабом бета, за исключением их применения для купирования жизнеугрожающих состояний.

Следует избегать вакцинации во время введения динутуксимаба бета в течение до 10 недель после последнего курса лечения, из-за стимуляции иммунитета динутуксимабом бета и возможного риска редких неврологических токсических проявлений.

Сопутствующее в/в введение иммуноглобулинов не рекомендуется, поскольку они могут препятствовать опосредованной динутуксимабом бета клеточной цитотоксичности.

Перед лечением рецидивирующей нейробластомы следует добиться стабилизации любого активно прогрессирующего заболевания другими подходящими методами терапии.

У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием и у пациентов, которые не достигли полного ответа после первой линии терапии, динутуксимаб бета следует комбинировать с интерлейкином-2 (ИЛ-2).

Лечение динутуксимабом бета должно быть окончательно прекращено, если возникают следующие токсические проявления: анафилаксия степени 3 или 4; длительная периферическая моторная нейропатия степени 2; периферическая нейропатия степени 3; токсичность в отношении органа зрения степени 3; гипонатриемия степени 4 (< 120 мэкв/л), несмотря на надлежащую коррекцию водного баланса; повторные побочные реакции или синдром повышенной проницаемости капилляров степени 4 (требуется поддержка ИВЛ).

Нейропатическая боль обычно возникает в начале лечения, и перед каждой инфузией динутуксимаба бета требуется премедикация анальгетиками, в т.ч. в/в опиоидами. Для лечения боли рекомендуется трехкомпонентная терапия, включающая неопиоидные анальгетики (согласно рекомендации ВОЗ), габапентин и опиоидные анальгетики. Индивидуальная доза указанных препаратов может значительно варьироваться.

Во время лечения следует постоянно применять неопиоидные анальгетики, например, парацетамол или ибупрофен.

За 3 дня до проведения инфузии динутуксимабом бета пациенту должен быть назначен габапентин внутрь в дозе 10 мг/кг/сут. Габапентин применяют по специальной схеме.

Применение опиоидных анальгетиков является стандартной процедурой при введении динутуксимаба бета.

Тяжелые инфузионные реакции, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, могут возникать, несмотря на премедикацию. Возникновение тяжелой инфузионной реакции (включая СВЦ) требует немедленного прекращения терапии динутуксимабом бета и может потребовать интенсивной терапии.

СВЦ часто проявляется в течение нескольких минут или часов после начала первой инфузии и характеризуется системными симптомами, такими как лихорадка, артериальная гипотензия и крапивница.

Анафилактические реакции могут возникать уже в течение нескольких минут после первой инфузии динутуксимаба бета и обычно сочетаются с бронхоспазмом и крапивницей

Премедикация антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) должна проводиться путем в/в инъекции примерно за 20 мин до начала каждой инфузии динутуксимаба бета. Необходимо внимательно следить за проявлениями анафилаксии и аллергических реакций, особенно во время первого и второго курса лечения.

Антигистаминный препарат для в/в введения, эпинефрин и преднизолон для в/в введения должны находиться в непосредственной доступности во время введения динутуксимаба бета для купирования жизнеугрожающих аллергических реакций.

В период лечения необходим тщательный контроль функций кровообращения и дыхания.

При нарушении зрительной аккомодации, которое можно скорректировать с помощью очков, модификация дозы не требуется, при условии, что доза хорошо переносится. Лечение следует временно приостановить у пациентов с токсическими проявлениями 3 степени со стороны органа зрения (субтотальная потеря зрения по шкале оценки токсичности). В случае возникновения нарушений со стороны органа зрения пациенты должны быть незамедлительно направлены к офтальмологу.

Следует оценивать случаи моторной или сенсорной нейропатии, длящиеся более 4 дней, и исключать такие невоспалительные причины, как прогрессирование заболевания, инфекции, метаболический синдром и сопутствующие лекарственные препараты.

Лечение должно быть окончательно прекращено у пациентов, испытывающих любую объективную длительную слабость, связанную с введением динутуксимаба бета. У пациентов с умеренной нейропатией степени 2 (моторная с сенсорной или без нее) лечение должно быть прервано и может быть возобновлено после разрешения неврологических симптомов.

В результате предшествующей терапии у пациентов, вероятно, может быть ослаблен иммунитет. Поскольку пациентам, как правило, установлен центральный венозный катетер, они подвержены риску развития системной инфекции. Перед началом терапии пациенты не должны иметь признаков системной инфекции и любую выявленную инфекцию следует контролировать.

В период лечения динутуксимабом бета рекомендуется регулярный мониторинг функции печени и концентрации электролитов.

Результаты доклинических исследований

Динутуксимаб бета вводили молодым особям (самцам и самкам) морских свинок, а также молодым особям (самцам и самкам) яванских макак в виде режимов с многократными дозами, превышающими рекомендованную клиническую дозу. Следует отметить изменение (уменьшение) массы тимуса, а также изменения в костном мозге (атрофия, влияющая на линии миелоидных и эритроидных клеток-предшественников). Изменения в костном мозге представляли собой изменения от незначительных до серьезных. Отмечалось полное восстановление после прекращения введения динутуксимаба бета. Эффектов в отношении функции сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, АД) у обезьян не наблюдалось.

Доклинические исследования канцерогенности, генотоксичности или токсического действия динутуксимаба бета на репродуктивную функцию и развитие не проводились. В ходе исследований токсичности при многократном введении доз морским свинкам и яванским макакам эффектов динутуксимаба бета в отношении органов репродуктивной системы при уровнях воздействия выше клинических не наблюдалось.

Динутуксимаб бета оказывает значимое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами во время лечения динутуксимабом бета.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 месяцев не установлена.

Данные детей в возрасте до 2 лет очень ограничены и недостаточны для оценки режима дозирования.

Возраст не влияет на фармакокинетику динутуксимаба бета.