Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Клинико-фармакологическая группа
Действующее вещество
Форма выпуска, состав и упаковка
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Дозировка
Побочные действия
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Особые указания
Беременность и лактация
Применение в детском возрасте
При нарушениях функции почек
Применение в пожилом возрасте
Условия отпуска из аптек
Условия и сроки хранения
Еще
Клинико-фармакологическая группа
Гипогликемический препарат. Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида
Действующее вещество
- эксенатид (exenatide)
Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для п/к введения
бесцветный, прозрачный.
| 1 мл | |
| эксенатид | 250 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 1.59 мг, уксусная кислота - 1.1 мг, маннитол - 43 мг, метакрезол - 2.2 мг, вода д/и - q.s. до 1 мл.
1.2 мл - картриджи в шприц-ручках (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
2.4 мл - картриджи в шприц-ручках (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Эксенатид (эксендин-4) представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида и является 39- аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника.
Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.
По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.
Глюкозозависимая секреция инсулина: при гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.
Первая фаза инсулинового ответа: секреция инсулина в течение первых 10 мин, известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции β-клеток при сахарном диабете 2 типа.
Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Секреция глюкагона: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Потребление пищи: введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.
Опорожнение желудка: было показано, что введение эксенатида подавляет моторику желудка, что приводит к замедлению его опорожнения. У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA
1c
, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание
После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних С
max
через 2.1 ч. Средняя С
max
составляет 211 пг/мл, AUC
o-inf
составляет 1036 пг×ч/мл после п/к введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание С
max
. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или плеча.
Распределение
V
d
эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.
Метаболизм и выведение
Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т
1/2
составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы.
Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых пациентов).
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.
Пожилые
Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.
Дети
Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.
Подростки (от 12 до 16 лет)
В фармакокинетическом исследовании, проводившемся с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрастной категории от 12 до 16 лет, назначение эксенатида в дозе 5 мкг сопровождалось фармакокинетическими показателями, сходными с таковыми, наблюдавшимися во взрослой популяции.
Пол
Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.
Раса
Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.
Пациенты с ожирением
Не наблюдается заметной корреляции между ИМТ и фармакокинетикой эксенатида.
Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.
Показания
Монотерапия
- сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.
Комбинированная терапия
- сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолидиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля;
- сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля.
Противопоказания
- гиперчувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
- сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;
- тяжелая степень почечной недостаточности (КК<30 мл/мин);
- наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим парезом желудка;
- беременность;
- период лактации (грудное вскармливание);
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);
- острый панкреатит.
С осторожностью:
панкреатит в анамнезе.
Дозировка
Препарат Баета
®
вводят п/к в область бедра, живота или плеча
Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.
Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата Баета
®
можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.
При совместном назначении препарата Баета
®
с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходная доза метформина и/или тиазолидиндиона может не меняться. В случае комбинации препарата Баета
®
с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.
В случае комбинации препарата Баета
®
с препаратом инсулина может потребоваться снижение дозы препарата инсулина с целью снижения риска гипогликемии.
Побочные действия
Монотерапия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%).
Очень часто
- кожная реакция в месте инъекции (зуд).
Часто
- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение.
Редко
- кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение).
При применении препарата Баета
®
в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.
Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренно выраженными.
Комбинированная терапия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%).
Очень часто
- тошнота, рвота, диарея, гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины), кожная реакция в месте инъекции (зуд).
Часто
- диспепсия, дрожь, головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нечасто
- боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм.
Редко
- сонливость, кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), ангионевротический отек, острый панкреатит, нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови).
Очень редко
- анафилактическая реакция.
Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями.
Т.к. частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета
®
с производным сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приемом углеводов.
В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.
Спонтанные (постмаркетинговые) сообщения
Со стороны иммунной системы:
очень редко - анафилактическая реакция.
Нарушения питания и обмена веществ:
дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.
Со стороны нервной системы:
дисгевзия, сонливость.
Со стороны пищеварительной системы:
отрыжка, запор, метеоризм; редко (в т.ч., в очень редких случаях - некротизирующий или геморрагический) - острый панкреатит.
Со стороны мочевыделительной системы:
изменение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
макулезные кожные высыпания, папулезные кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях:
повышение МНО (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений. в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.
Передозировка
При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие
симптомы:
тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое снижение концентрации глюкозы в крови (гипогликемия).
Лечение:
симптоматическое, включая в/в введение р-ра декстрозы в случае выраженной гипогликемии.
Лекарственное взаимодействие
Препарат Баета
®
необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета
®
может вызывать задержку опорожнения желудка.
Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда Баета
®
не вводится.
Дигоксин
При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета
®
снижается С
max
дигоксина на 17%, а Т
max
увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется.
Ловастатин
На фоне введения препарата Баета
®
AUC и С
max
ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Т
max
увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета
®
с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и ТГ).
Лизиноприл
У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5-20 мг/сут), препарат Баета
®
не изменял AUC и С
max
лизиноприла при равновесном состоянии. Т
max
лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД.
Варфарин
Отмечено, что при введении варфарина через 35 мин после препарата Баета
®
Т
max
увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения С
max
или AUC не наблюдалось.
Другие гипогликемические препараты
Применение препарата Баета
®
в сочетании с производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.
Особые указания
Препарат Баета
®
не следует вводить препарат после приема пищи. Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.
Препарат Баета
®
не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.
Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом Баета
®
возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.
Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета
®
может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.
В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.
Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение содержания сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея. Сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, НПВС, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его прямой нефротоксичности, не обнаружено.
Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне приема препарата Баета
®
. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в животе. При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита.
Пациенты перед началом лечения препаратом Баета
®
должны ознакомиться с прилагаемым к препарату "Руководством по использованию шприц-ручки".
Беременность и лактация
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение в детском возрасте
Противопоказано применению препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
При нарушениях функции почек
У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется.
Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин).
Применение в пожилом возрасте
Не требуется проводить коррекцию дозы пациентам пожилого возраста.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, предохранять от воздействия света, не замораживать, при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 3 года.
Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке следует хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней.
